重组组织型纤溶酶原激活物静脉溶栓治疗急性轻型脑梗死的疗效观察

解燕春，曾艳平，张少峰，关景霞，卢祖能

重组组织型纤溶酶原激活物静脉溶栓治疗急性轻型脑梗死的疗效观察

解燕春，曾艳平，张少峰，关景霞，卢祖能

目的：探讨重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓治疗急性轻型脑梗死的安全性及疗效。方法：纳入发病4.5 h内的急性轻型脑梗死患者53例，分为rt-PA组24例和对照组29例，均给予急性脑梗死常规治疗，rt-PA组还给予rt-PA静脉溶栓治疗。采用症状性颅内出血（sICH）发生率及90 d死亡率来评估治疗安全性。采用治疗前及治疗后2 h、24 h、7 d美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、7 d疗效及90 d改良Rankin（mRS）评分评估疗效。结果：2组患者均未发生sICH及死亡。rt-PA组治疗后2 h、24 h的NIHSS评分低于对照组（P<0.05），但2组治疗后7 d NIHSS评分、7 d疗效及90 dmRS评分差异无统计学意义（P>0.05）。结论：rt-PA静脉溶栓治疗急性轻型脑梗死的安全性及疗效与常规治疗相似。

重组组织型纤溶酶原激活剂；急性轻型脑梗死；静脉溶栓

静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue-type plasm inogen activator，rt-PA）溶栓治疗是目前急性缺血性卒中最有效的药物治疗方法，但仅1%～8%急性缺血性卒中患者接受静脉溶栓治疗[1]。轻型脑卒中（m ild stroke）是造成静脉溶栓率低的主要原因之一[2]。轻型脑卒中症状轻微，预后相对良好，溶栓后存在出血的风险，因此绝大多数重要的静脉溶栓试验研究将轻型脑卒中排除在外[3]。研究发现约1/3的轻型脑卒中患者未接受静脉溶栓治疗导致严重的预后[4]。最近部分指南和研究才开始考虑到对轻型脑卒中患者进行静脉溶栓治疗[5]。本文回顾性研究比较轻型脑卒中患者静脉溶栓治疗和常规治疗的安全性及疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2013年1月至2015年6月发病4.5 h内于我院就诊的轻型脑卒中 [美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分≤5分]患者53例，均符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准，并经头颅CT或MRI检查证实。根据入院顺序、rt-PA静脉溶栓治疗的适应征和患者意愿，所有患者分为对照组和rt-PA组：①对照组29例，男18例，女11例；年龄48～80岁，平均（64.2±8.7）岁；前循环梗死23例，后循环梗死6例；伴原发性高血压19例，糖尿病7例，高脂血症9例，吸烟12例，房颤4例，既往卒中史4例；入院时NIHSS评分为（3.28±1.22）分。②rt-PA组24例，男15例，女9例；年龄42～78岁，平均（62.8± 9.1）岁；前循环梗死19例，后循环梗死5例；伴原发性高血压14例，糖尿病5例，高脂血症7例，吸烟10例，房颤3例，既往卒中史2例；入院时NIHSS评分为（3.43±1.33）分。2组的一般资料差异均无统计学意义（P>0.05）。纳入标准：年龄18～80岁；脑功能损害的体征持续存在超过1 h；颅脑CT已排除颅内出血，且无早期大面积脑梗死影像学改变；患者或家属签署溶栓知情同意书。排除标准：既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；近3个月内有颅脑外伤史；近3周内有胃肠或泌尿系统出血；近2周内进行过大的外科手术；近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺；近3个月内有脑梗死或心肌梗死史；严重心、肝、肾功能不全或糖尿病；体检发现有活动性出血或外伤（如骨折）的证据；已口服抗凝药，且国际标准化比值>1.5；48 h内接受过肝素治疗（活化部分凝血活酶时间异常）；血小板计数低于100×109/L，血糖<2.7mmol/L；收缩压>180mmHg（1mmHg=0.133 kPa），或舒张压>100mmHg；妊娠；不合作。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 2组遵循中国脑血管病防治指南[6]，均给予急性脑梗死常规治疗（抗血小板聚集、他汀调脂稳定斑块、清除自由基及营养神经等治疗）。rt-PA组静脉给予rt-PA（德国勃林格英格翰国际公司，商品名爱通立），剂量为0.9mg/kg，最大量不超过90mg，先将患者所需总量的10%在1m in内由静脉推入，剩余90%静脉滴入，60m in内滴完。24 h后复查头颅CT，证实无颅内出血（intracranialhaemorrhage，ICH）后，予以阿司匹林肠溶片100mg/d。

1.2.2 安全性评估 治疗过程中密切观察有无皮肤粘膜出血、消化道出血及血尿等出血并发症，治疗后24 h复查头颅CT明确有无ICH。ICH致临床症状恶化，NIHSS评分增加≥4分或死亡为症状性颅内出血（symptomatic intracranialhemorrhage，sICH)。以sICH发生率及90 d死亡率来评估安全性。

1.2.3 疗效评估 记录治疗前和治疗后2 h、24 h、7 d的NIHSS评分及治疗后90 d改良Rankin（modified Rankin scale，mRS）评分。根据全国第四届脑血管病学术会议制定的标准，将疗效分为：①基本痊愈，NIHSS评分减少≥91%；②显著改善，NIHSS评分减少46%～90%；③改善，NIHSS评分减少18%～45%；④无变化，NIHSS评分减少或增加≤17%；⑤恶化，NIHSS评分增加≥18%；基本痊愈+显著改善为有效。mRS：0～1分视为临床转归良好；2～6分视为临床转归不良。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 安全性评估

rt-PA组无症状性颅内出血 1例（4.2%），牙龈及皮下出血2例（8.3%），对照组无1例出现出血并发症。90 d 2组均无患者死亡。

2.2 NIHSS评分比较

对照组治疗后2、24 h的NIHSS评分分别为（3.10±1.44）、（2.83±1.17）分，与治疗前差异无统计学意义（P>0.05），治疗后7 d的NIHSS评分为（1.36±1.18）分，较治疗前明显降低（P<0.05）；rt-PA组治疗后2 h、24 h、7 d的 NIHSS评分分别为（2.13±1.28）、（1.76±1.32）、（1.13± 1.05）分，显著低于治疗前（P<0.05），与对照组相比，治疗后2、24 h的NIHSS评分明显降低（P<0.05），治疗后7 d的NIHSS评分与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3 7d疗效比较

对照组基本痊愈8例，显著改善7例，改善7例，无变化4例，恶化3例，有效15例（51.7%）；rt-PA组基本痊愈10例，显著改善8例，改善3例，无变化2例，恶化1例，有效18例（75.0%）；2组疗效比较差异无统计学意义（x2=0.117，P= 0.732）。

2.4 90 dmRS评分比较

对照组mRS评分良好18例（62.1%），不良11例（37.9%）；rt-PA组mRS评分良好17例（70.8%），不良7例（29.2%），2组mRS评分比较差异无统计学意义（χ2=0.017，P=0.893）。

3 讨论

传统观念认为轻型脑卒中是一良性疾病过程，近年来研究发现轻型脑卒中具有致残性。在美国“跟着指南走”的一项研究中，93 517例发病后2 h就诊的患者中有29 200（31.2%）因轻型脑卒中或症状迅速缓解未行溶栓治疗，其中有28.3%患者不能出院回家，28.5%患者出院后不能独立行走[4]。CATCH研究前瞻性随访510例高风险TIA及轻型脑卒中患者3个月，发现14.8%患者致残，再发卒中风险为7.2%[7]。轻型脑卒中患者未给予溶栓治疗的主要原因是担心ICH风险。即使在没有急性脑缺血的情况下溶栓治疗也存在ICH风险。心脏登记研究发现急性冠脉综合征溶栓治疗后ICH发生率低，一般为0.5%左右，大剂量rt-PA（150mg）治疗的ICH发生率较高（1.5%）[8]。CASES亚组分析显示77例急性轻型脑卒中患者（NIHSS评分<6分）的sICH发生率为2.6%[9]。芬兰一项大型回顾性研究纳入1 398例静脉溶栓患者，亚组分析显示急性轻型脑卒中患者（NIHSS评分≤6分）的sICH发生率为2.6%[10]。NINDS研究发现急性轻型脑卒中患者（NIHSS评分< 6分）ICH发生率为2.3%[11]。IST-3是目前规模最大的静脉溶栓治疗的随机对照研究，总共纳入612例轻型脑卒中（NIHSS评分≤5分）患者，304例rt-PA溶栓患者中仅9例出现sICH（3.0%）[12]。本研究中rt-PA组虽有3例出现出血并发症，但无1例出现sICH或死亡，可能与研究对象症状轻微及样本量少有关。

目前轻型脑卒中患者静脉溶栓治疗的疗效存在争议。Logallo等[13]纳入1 791例轻型脑卒中患者（NIHSS评分≤5分），其中158例（8.8%）接受静脉溶栓治疗，结果显示溶栓治疗组治疗后7 d或出院时NIHSS评分更低，预后良好（mRS=0）患者比例更高。一项澳大利亚卒中登记研究纳入890例轻型脑卒中患者（NIHSS评分≤5分），发现NIHSS评分>3分的轻型脑卒中患者静脉溶栓后3个月预后明显优于对照组[14]。最近Choi等[15]进行的一项多中心卒中登记研究结果表明轻型脑卒中（NIHSS评分<5分）患者静脉溶栓治疗效果明显优于常规治疗。而Huisa等[16]纳入133例轻型脑卒中患者（NIHSS评分≤5分），其中59例接受溶栓治疗，结果显示静脉溶栓治疗后sICH发生率、90 d mRS评分及Barthel指数与常规治疗组相似。Frank等[17]回顾性研究发现轻型脑卒中患者（NIHSS评分<6分）静脉溶栓无明显获益。本研究显示尽管rt-PA组治疗后2、24 h NIHSS评分明显低于对照组，但2组治疗后7 d的NIHSS评分、7 d疗效及90 d mRS评分差异无统计学意义。

总之，轻型脑卒中静脉溶栓治疗相对安全，但其疗效有待大规模前瞻性、多中心、随机、双盲对照研究进一步证实。

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（本文编辑：王晶）

Efficacy of Intravenous Thrombolysis with Recombinant Tissue-type Plasminogen Activator for Patients with Acute Mild Ischemic Stroke

XIE Yan-chun,ZENG Yan-ping,ZHANG Shao-feng,GUAN Jing-xia,LU Zu-neng.Department of Neurology,Renmin Hospital,Wuhan University,Wuhan 430060,China

Objective: To investigate the safety and efficacy of intravenous thrombolysis with recombinant tissue-type plasminogen activator (rt-PA) for acute mild ischemic stroke. Methods: Fifty-three acute mild ischemic stroke patients who presented symptoms within 4.5 h after onset were divided into rt-PA group (n=24) and control group (n=29). The patients in the both groups were given normal therapy, and the rt-PA group was given additional intravenous thrombolysis with rt-PA. The incidence of symptomatic intracranial haemorrhage (sICH) and mortality at 90 d were used to assess the safety. Functional outcomes were assessed with NIHSS score before treatment and 2 h, 24 h, 7 d after treatment, the efficacy at 7 d and modified Rankin score (mRS) at 90 d. Results：No sICH and death occurred in the both groups. The NIHSS scores of rt-PA group at 2 h, 24 h after treatment were significantly lower than those of the control group(P<0.05).No significant difference was found in the NIHSS score at 7 d, the efficacy at 7 d, and the mRS at 90 d between the 2 groups(P>0.05).Conclusion: The safety and efficacy of mild ischemic stroke patients treated with rt-PA are similar to those in the patients with traditional treatment.

recombinant tissue-type plasminogen activator; acute mild cerebral ischemia; intravenous thrombolysis

R741;R741.05

A DOI 10.3870/sjsscj.2015.06.008

武汉大学人民医院神经内科 武汉430060

2015-07-23

卢祖能 13995672166@126.com