溴隐亭治疗妊娠垂体泌乳素瘤患者的安全性研究进展

李　娟，郑巧玲，周　琼，黄　桦，王晶晶，张　峻

溴隐亭治疗妊娠垂体泌乳素瘤患者的安全性研究进展

李娟，郑巧玲，周琼，黄桦，王晶晶，张峻*

[摘要]溴隐亭在临床被广泛用于治疗垂体泌乳素瘤，并取得了良好的治疗效果。但对于妊娠合并垂体泌乳素瘤的患者，其妊娠期间使用溴隐亭的安全性仍不确定。本文主要总结了临床前及临床研究数据来评价妊娠期使用溴隐亭的安全性。经大量临床研究及部分案例报道表明，妊娠初期服用溴隐亭并不会增加胎儿风险，但也有研究发现，妊娠期间服用溴隐亭会增加流产及早产的风险，且长期服用溴隐亭的妇女，其子女会出现心理发育早熟。

[关键词]溴隐亭；妊娠；垂体泌乳素瘤；安全性

[Abstract]Bromocriptine is widely used in the treatment of prolactinoma in clinic with good efficacy,but for pregnant women with prolactinoma,the safety of bromocriptine remains uncertain.This paper mainly summarized preclinical and clinical data to assess the safety of bromocriptine used during pregnancy.A large number of clinical researches and a part of case reports suggested that bromocriptine used on early stage of pregnancy would not increase the risk to the fetus.But some researches found that prenatal exposure to bromocriptine may be associated with an increased risk of abortion and premature delivery,and psychological development precocious was found in the children of those pregnants who used bromocriptine for a long time.

收稿日期：2015-03-13

通信作者*

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201512031

Research progress on the safety of bromocriptine in the treatment of pregnant women with prolactinomaLI Juan,ZHENG Qiao-ling,ZHOU Qiong,HUANG Hua,WANG Jing-jing,ZHANG Jun*(Department of Clinical Pharmacy,First Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming 650032,China)

Key words：Bromocriptine;Pregnancy;Prolactinoma;Safety

0引言

溴隐亭(Bromocriptine)是多肽类麦角生物碱，能选择性激动多巴胺受体，有效抑制泌乳素的合成及分泌,1985年被FDA批准用于治疗垂体泌乳素瘤，溴隐亭用于治疗16岁及以上的垂体泌乳素瘤患者的安全性及有效性已得到证实[1]，并在这些人群中广泛应用，但妊娠垂体泌乳素瘤患者使用溴隐亭的数据有限，为进一步研究妊娠合并垂体泌乳素瘤患者使用溴隐亭的安全性，本文对妊娠期妇女使用溴隐亭的安全性研究进行总结。

1垂体泌乳素瘤

垂体泌乳素瘤(Prolactinoma)是最常见的垂体肿瘤，约占垂体肿瘤的40%~60%，大多为良性肿瘤，多发于20~30岁的女性。根据肿瘤的大小，垂体泌乳素瘤分为微腺瘤(<10 mm)和大腺瘤(>10 mm)，其临床表现与病程、肿瘤大小、进展速度有关，主要表现为高泌乳素血症，出现闭经、溢乳、不孕等症状，高泌乳素血症还可能导致骨密度降低，引起骨折。泌乳素瘤瘤体增大至一定程度时会出现头痛、视力减退、视野缺损等占位性压迫症状，还可能出现脑水肿，其治愈率低，最终会出现垂体机能减退[2-3]。

2垂体泌乳素瘤的治疗

垂体泌乳素瘤目前的治疗方法主要有药物治疗、手术治疗及放射治疗，其中药物治疗仍作为首选的治疗方法。手术可以避免长期服用溴隐亭及停药后的复发，但手术治疗危险性高，容易产生垂体功能低下、尿崩症、脑脊液鼻漏、视力丧失、电解质紊乱及一过性糖尿病等严重并发症，而放射治疗常作为药物与手术治疗的辅助。治疗药物主要包括溴隐亭及卡麦角林，其中溴隐亭常作为首选[4]。溴隐亭是一种半合成的生物碱溴化物，具有持久刺激多巴胺受体的功能，可通过血脑屏障作用于垂体泌乳素细胞内的多巴胺受体，抑制泌乳素合成与释放，从而降低泌乳素水平。国内外大量的临床报道均证明，溴隐亭治疗泌乳素腺瘤的疗效是确实可信的[5]。妊娠期间脑垂体常常会增大，微腺瘤也增大，从而压迫视神经交叉，出现视力减退、视野缺损，如果立即手术，可能导致流产，如果等到妊娠足月、产后再手术，则患者可能会出现全盲。因此，使用溴隐亭治疗妊娠期垂体泌乳素瘤是一种很好的选择，其可使肿瘤缩小、视力明显好转，胎儿可至足月分娩[6]。

3垂体泌乳素瘤对妊娠妇女的影响

妊娠期间，垂体腺会不断增生，腺体随着泌乳素细胞总数的增加及血清泌乳素水平的升高而增大，从妊娠初期便开始生长，直至产后腺体会增长至直径1.2 cm左右[7]。妊娠期间胎盘分泌大量雌激素,使体内雌激素水平迅速上升，泌乳素瘤患者的肿瘤细胞表达雌激素受体，诱导泌乳素细胞有丝分裂，泌乳素大量合成。因此，妊娠期间垂体腺瘤会增大。

Molitch等[8]对巴基斯坦、墨西哥等多个国家的1 020例垂体泌乳素瘤患者进行回顾性研究分析发现，658例微腺瘤患者中，妊娠期间肿瘤增大的风险为2.7%；214例未经预先治疗过的大腺瘤患者，妊娠期间肿瘤增大的风险为22.9%；148例经预先治疗过的大腺瘤患者，妊娠期间肿瘤增大的风险为4.8%。更重要的是大腺瘤一般都在妊娠后的前几周增长，还没有关于垂体腺瘤在妊娠末期增长的报道[9]。以上数据提示，妊娠期间垂体腺瘤有增大的风险，且大腺瘤增大的风险大，微腺瘤增大的风险较小。与微腺瘤相比，妊娠期间大腺瘤导致严重不利结局的可能性更大，其导致的不利结局主要表现为神经性头痛及视力障碍，这是由于肿瘤增大并向鞍上发展，压迫视神经引起[10]。一项前瞻性研究显示，56例大腺瘤妊娠妇女中，有36%的妊娠妇女产生不利结局，9%的妊娠妇女出现头痛，25%的妊娠妇女出现头痛及视觉损伤[11]。

4妊娠期间使用溴隐亭的安全性研究

4.1临床前研究国内有动物实验研究表明，溴隐亭具有致小鼠流产的作用，且流产率随溴隐亭剂量的增加而升高。给予小鼠0.05 mg/(kg·d)，小鼠流产率为50%；给予小鼠0.075 mg/(kg·d)，小鼠流产率为75%；给予小鼠0.1 mg/(kg·d)或0.2 mg/(kg·d)，小鼠流产率为100%[12]。有研究表明，溴隐亭所致的小鼠流产与Th1型细胞因子过度表达、Th1/Th2型细胞因子发生偏离有关，Th1型细胞因子包括白介素-1 (IL-1)、IL-2、γ-干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、TNF-β等，Th2型细胞因子包括IL-4、IL-10等。随着溴隐亭剂量的增加，血清中IFN-γ、IL-1、IL-2含量上升，IL-4、IL-10含量下降，小鼠的流产率也随着这些细胞因子的改变而升高[13-14]。

4.2临床应用研究垂体泌乳素瘤患者通常是在使用药物治疗不孕期间，通过血浆泌乳素水平及核磁共振检测，诊断出垂体泌乳素瘤，因此，大多数妊娠合并垂体泌乳素瘤的患者在妊娠前就被确诊[15]。但仍有一部分不孕合并垂体泌乳素瘤的患者，在使用多巴胺受体激动剂治疗不孕之后，恢复生育能力，并顺利妊娠，其垂体泌乳素瘤在妊娠后才被诊断出来。对于这类患者，若停止使用多巴胺受体激动剂，垂体肿瘤有增大的风险，并随之产生头痛、视力障碍等一系列临床症状；若继续使用多巴胺受体激动剂治疗，药物可能会对胎儿产生不利结局。

在妊娠期使用溴隐亭的临床研究综合分析中，Turkalj等[16]对1 335例在妊娠初期使用过溴隐亭的妊娠妇女进行研究，结果发现，有11.1%的妊娠妇女出现流产，14%出现早产，0.9%出现异位妊娠，1.8%出现双胞胎，2.5%轻度畸胎，1.0%重度畸胎，与未服用溴隐亭的妊娠妇女相比，其流产、早产、异位妊娠、双胞胎及畸胎的发生率并未增加，表明在妊娠初期服用溴隐亭并不会增加胎儿的风险。Krupp等[17]也对6 239例妊娠初期使用溴隐亭的患者进行了回顾性研究。分析结果发现，有9.9%的妊娠妇女出现自发性流产，12.5%出现早产(<37周)，0.5%出现异位妊娠，1.7%出现多胞胎，1.8%出现畸胎，表明在妊娠后的前3~4周使用溴隐亭并不会增加流产、早产、畸胎、异位妊娠及多胞胎的风险。一项法国的研究对64名年龄在6个月~9岁期间的婴儿及儿童进行了跟踪调查，其母亲在妊娠期间曾使用过溴隐亭，其中有23例溴隐亭使用持续时间在4周左右，有23例溴隐亭使用持续时间超过30周，结果所有儿童发育均正常，其中母亲使用溴隐亭治疗超过30周的23名儿童出现心理发育早熟[18]。还有研究发现，100例妊娠妇女曾在妊娠期间使用过溴隐亭，结果有1例胎儿出现了隐睾症，1例胎儿出现了畸形足[19]。

与Turkalj等的研究结果不同，Hurault-delarue等[20]对57 408例生活在法国西南部的妊娠妇女进行了药物流行病学的研究，通过对其妊娠期间暴露多巴胺受体激动剂的妊娠妇女与未暴露组进行比较分析，研究妊娠期间服用多巴胺受体激动剂与流产、早产、出生缺陷、生长发育及低体重产儿之间的关系。在57 408例妊娠妇女中，有183例在妊娠期间至少接受过1次多巴胺受体激动剂治疗，其中使用最多的多巴胺受体激动剂是溴隐亭，暴露组每例妊娠妇女分别与2例年龄及妊娠年月均相似的未暴露妊娠妇女进行比较。结果暴露组有27例(14.8%)流产，6例(3.9%)出生缺陷，22例(14.3%)早产，11例(7.2%)低体重产儿；未暴露组有21例(5.7%)流产，9例(2.6%)出生缺陷，18例(5.2%)早产，19例(5.9%)低体重产儿；最后对数据进行统计学分析，流产P值为0.000 3，早产P值为0.003，均<0.05，差异有统计学意义，其余P值均>0.05，差异无统计学意义。以上数据表明，在妊娠期间使用多巴胺受体激动剂可能会增加流产及早产的风险。

除了上述回顾性研究以外，还有一些关于妊娠期使用溴隐亭安全性的个案报道。1例27岁垂体瘤脑卒中患者，在妊娠前一直服用溴隐亭治疗，妊娠后便停药，在妊娠第10周出现持续性头痛，左眼视力模糊，MRI显示肿瘤增长，便继续服用溴隐亭进行治疗，在妊娠第33周，实验室检查及视力检查均恢复正常，但仍继续服药治疗，在妊娠第40周，顺利产下1名健康女婴，产后继续服用溴隐亭治疗[21]。此外，1例38岁的妊娠妇女，妊娠7周后出现视神经性头痛、复视及右睑下垂等症状，经检查发现一个直径9 cm的侵入性垂体巨腺瘤，血清泌乳素水平为25 800 ng/mL，妊娠第12周开始接受溴隐亭治疗，初始剂量为5 mg/d，逐渐增加至17.5 mg/d，持续使用溴隐亭治疗3周后，血清泌乳素水平下降，肿瘤体积缩小，溴隐亭一直服用至产后10年，在妊娠第38周，顺利产下1名健康男婴[22]。这些案例表明，在妊娠中后期服用溴隐亭是安全有效的，但数据有限，仍需更多大样本量临床研究对其进行证实。 妊娠期间，垂体泌乳素瘤有增大的风险，并使妊娠妇女出现头痛、视力障碍等不利结局。溴隐亭能有效抑制垂体泌乳素瘤的生长，使瘤体缩小甚至消失，是治疗垂体泌乳素瘤(特别是大腺瘤)的首选。但对于妊娠合并垂体泌乳素瘤的患者，溴隐亭可能会产生不利妊娠结局及胎儿结局。大量临床研究及部分案例报道表明，妊娠初期服用溴隐亭并不会增加胎儿风险，但也有研究发现，妊娠期间服用溴隐亭会增加流产及早产的风险，且长期服用溴隐亭的妇女，其子女会出现心理发育早熟。因此，对于确诊的妊娠垂体泌乳素瘤患者，应根据病情的严重程度权衡利弊，衡量是否使用溴隐亭治疗。由于妊娠期使用溴隐亭的用药研究涉及伦理原则，可获得的临床数据有限，因此，可对溴隐亭进行体外胎盘透过性研究，研究临床剂量下胎儿侧的直接药物暴露量，为临床提供直接、可信的妊娠期用药安全性依据。

参考文献：

[1]Bromocriptine [M].Drug Monograph,2012.

[2]Glezr A,Bronstein MD.Prolactinomas[J].Endocrinology Metabolism Clinics,2015,44(1):71-78.

[3]Gillam MP,Molitch ME,Lombardi G,et al.Advances in the treatment of prolactinomas[J].Endocrine Reviews,2006,27(5):485-543.

[4]傅佳峰,诸葛启钏.垂体泌乳素腺瘤的治疗进展[J].国际神经病学神经外科学杂志,2005,32(6):558-561.

[5]Zarate A,Saucedo AR,Basurto L.The best approach to treat prolactinoma[J].Gac Med Mex,2004,140(5):567-569.

[6]陈蔚琳,边旭明,盖铭英,等.妊娠合并垂体泌乳素瘤的处理和分析[J].中华妇产科杂志,2002,37(6):335-337.

[7]Dinc H,Esen F,Demirci A,et al.Pituitary dimensions and volume measurements in pregnancy and post parum.MR assessment[J].Acta Radiol,1998,39(1):64-69.

[8]Mark E,Molitch ME.Prolactinoma in pregnancy[J].Best Practice & Research Clinical Enodocrinology & Metabolism,2011,25(6):885-896.

[9]Bajwa SK,Bajwa SJ,Mohan P,et al.Management of prolactinoma with cabergoline treatment in a pregnant woman during her entire pregnancy[J].Endocrinol Metab,2011,15(3):267-270.

[10]Lleva RR,Inzucchi SE.Diagnosis and management of pituitary adenomas[J].Curr Opin Oncol,2011,23(1):53-60.

[11]Imran SA,Ur E,Clarke BD.Managing prolactin-secreting adenomas during pregnancy[J].Can Fam Physician,2007,53(4):653-658.

[12]马爱团,钟秀会,孟立根,等.溴隐亭对小鼠生育的影响及其作用机理[J].动物学报,2006,52(3):536-541.

[13]赵欣华.溴隐亭致流产大鼠Th1/Th2细胞因子的检测及与流产关系探讨[J].中国卫生产业,2011,8(02Z):6-7.

[14]张连双,王东,时彦,等.白介素-2、白介素-4在溴隐亭致流产大鼠黄体的表达及与流产的关系[J].解剖学杂志,2010,33(2):182-184.

[15]Motivala S,Gologorsky Y,Kostandinov J,et al.Pituitary Disorders During Pregnancy[J].Enodocrinology and Metabolism Clinics,2011,40(4):827-836.

[16]Turkalj I,Braum P,Krupp P.Surveillance of bromocriptine in pregnancy[J].JAMA,1982,247(11):1589-1591.

[17]Krupp P,Monka C.Bromocriptine in pregnancy:safety aspects[J].Klin Wochenschr,1987,65(17):823-827.

[18]Raymond JP,Goldstein E,Konopka P,et al.Follow-up of children born of bromcriptine treated mothers[J].Horm Res,1985,22(3):239-246.

[19]Molitch ME.Prolactinomas and pregnency[J].Clin Endocrinol,2010,73(2):147-148.

[20]Hurault-delarue C,Montastruc JL,Beau AB,et al.Pregnancy outcome in women exposed to dopamine agonists.during pregnancy:a pharmacoepidemiology study in EFEMERIS database[J].Arch Gynecol Obstet,2014,290(2):263-270.

[21]Janssen NM,Dreyer K,Van der weiden RM.Management of pituitary tumour apoplexy with bromocriptine in pregnancy[J].JRSM Short Rep,2012,3(6):43.

[22]Saraiva J,Gomes L,Paiva S,et al.Giant macroprolactinoma and pregnancy[J].Arq Bras Endocrinol Metabol,2013,57(7):558-561.

作者单位：辽宁电力中心医院，沈阳 110006