肥胖患者体内药代动力学变化及给药方案制定

刘晓璐，陆　军，李雪娇，赵淑媛

肥胖患者体内药代动力学变化及给药方案制定

刘晓璐，陆军，李雪娇，赵淑媛*

[摘要]笔者查找近年国内外相关文献，对肥胖群体体内药物动力学变化进行综述，并对常用药物的给药方案进行评价。结果表明，肥胖患者体内药物分布和代谢均发生改变，从而导致给药剂量的变化，应根据肥胖患者的特点合理应用药物，提高治愈率，减少不良反应的发生，实现个体化给药。

[关键词]肥胖；药代动力学；给药方案

[Abstract]The domestic and international relative articles of recent years were searched,and the changes in pharmacokinetic in obese individuals were summarized,the dosage regimen of the common-used drug was evaluated.There were changes in drug distribution and metabolism in obesity patients,which resulted in the alterations of dosage of drug.The drugs should be used rationally according to the features of the obese patients,to improve the curative rate,decrease the adverse effects and obtain the individual use of drugs.

收稿日期：2015-05-09

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201512032

Formulation of dosage regimen based on pharmacokinetics in obese patientsLIU Xiao-lu,LU Jun,LI Xue-jiao,ZHAO Shu-yuan*(Liaoning Electric Power Central Hospital,Shenyang 110006,China)

Key words：Obesity;Pharmacokinetics;Dosage regimen

0引言

随着人类饮食习惯和生活方式的改变，全球肥胖发生率日益增加。2005年WHO工作报告中估计全球大约有16亿成人(15岁以上)超重，肥胖的成人至少有4亿，同时预计到2015年，全球成年人口中将有23亿人超重，7亿人口肥胖[1]。肥胖不仅发生在高收入国家，在低收入到中等收入国家(尤其是在城市)超重和肥胖人口的增加也引起关注。超重和肥胖可引起许多慢性疾病，如心血管疾病、糖尿病、肌肉骨骼疾病，以及某些癌症，如子宫内膜癌、乳腺癌、结肠癌的发病都与肥胖有关。虽然肥胖患者对药物体内药代动力学和药效学有较大影响，但肥胖个体在药物临床研究中仍常被剔除，药品说明书中的给药剂量仍常以总体重计算用量。本文从肥胖患者体内药动学变化、给药方案制定两个方面综述肥胖患者的用药，为肥胖患者用药个体化提供参考。

1肥胖定义

肥胖是指体内脂肪量过多的表现，目前关于肥胖症有两种定义。一种是基于性別差异及考虑理想体重(Ideal body weight，IBW)的定义，若患者实际体重(Total body weight，TBW)介于理想体重的80%~125%定义为标准体重，若体重介于理想体重的125%~190%则定义为肥胖症，若体重>理想体重的190%时，定义为病态性肥胖症[2]。第二种定义是目前较公认的方法，是以身体质量指数(Body mass index，BMI)来评估。该方法以身高、体重为评价指标，指标易于获得，方便评价。其计算公式为BMI=体重(kg)/身高(m)2。BMI 18.5~24.99 kg/m2为正常体重；BMI 25~29.99 kg/m2定义为超重；BMI≥30 kg/m2为肥胖[3]。

2肥胖患者的药代动力学变化

2.1肥胖对药物吸收的影响口服药物的吸收是一个复杂的过程，影响吸收的因素有很多，肥胖对吸收的影响尚未被阐明，目前仅有的数据认为，肥胖对吸收过程没有影响[4]。

2.2肥胖对药物分布的影响

2.2.1药物理化性质与肥胖肥胖患者的脂肪和瘦体重患者同时增加，但瘦体重患者增加的量占总肥胖患者的20%~40%，即肥胖患者脂肪含量增加多于瘦体重者。Hanley等[5]研究认为，药物的理化性质对肥胖患者的分布影响最大。脂溶性高的药物在脂肪组织及其他组织有高度亲和力，药物在组织的浓度远高于血药浓度。肥胖患者体内脂肪的含量明显高于正常患者，因此认为对于亲脂性药物，分布明显发生改变。与此相反，水溶性药物多分布于细胞外液，肥胖患者与正常体重的患者相比影响不大[6]。但环孢素作为高脂溶性药物，在正常体重和肥胖患者的分布容积相似[7]。

2.2.2药物对组织亲和性与肥胖肥胖患者药物与血浆蛋白的结合受到影响，血浆结合蛋白浓度改变或药物亲和力改变均可影响药物的分布，主要的血浆蛋白有与酸性药物结合的白蛋白、与碱性药物结合的α1-酸性糖蛋白(AAG)和脂蛋白。有研究认为，药物与白蛋白的结合在肥胖者与正常体重者间无显著差异，如苯妥英钠在肥胖患者体内蛋白结合率没有显著变化。但药物与AAG的结合在肥胖患者与正常体重患者尚不确定。有研究显示，AAG在肥胖患者中发生了改变，AAG浓度增加1倍，并伴随蛋白结合率的显著增加[8]，但另一个关于相同药物的研究得到不一致的研究结果。也有研究认为，肥胖个体AAG的浓度较正常体重的个体有小幅的升高。

2.3肥胖对药物代谢的影响大多数药物在肝脏进行代谢，但是个体与肝脏大小和肝脏清除率的关系并不是很确定。对于大部分或全部通过肝脏代谢的药物，肥胖会增加其清除率，而且对于肝脏的代谢LBW比TBW具有更好的相关性[9]，这是由于LBW相比TBW在肝脏的体积和心输出量有更好的关联。中度肥胖个体的肝脏脂肪浸润是很常见的；病态肥胖个体可能出现的肝损害包括非酒精性脂肪肝炎(NASH)伴晚期纤维化。但是目前关于中度到重度肥胖诱导的肝损伤对肝清除率的影响尚不确定。Emery等[10]报道，肥胖受试者无论是否有非酒精性脂肪肝，其对氯唑沙宗(经P450 2E1酶代谢)的清除率均高于正常体重患者。表明NASH并不会影响药物在肝脏的代谢。但是在这个领域的研究仍然较少，对于此类患者需要调整剂量时仍需要慎重。

Emery等[10]还发现，病态肥胖患者减重后P450(CYP2E1)的活性下降，但仅从此例并不足以证明肥胖增加肝脏Ⅰ相代谢。肥胖患者与正常体重患者相比清除率增加，研究发现，奥沙西泮、劳拉西泮、对乙酰氨基酚在Ⅱ相结合途径，肥胖患者的清除与总体重成正比增加。

2.4肥胖对药物消除的影响Young等[11]根据尸检数据，发现TBW在250 kg的个体相比50 kg的个体，肾脏增大1.65~1.79倍，肝脏增大2.2~2.78倍。这表明肥胖患者的肝脏、肾脏清除率增加，但清除能力不与TBW呈线性关系。当总体重增加时，LBW和脂肪组织同时增加，但肥胖患者主要增加的是脂肪组织，LBW的增加和TBW没有线性关系。因此推测肥胖患者肝、肾组织的重量与LBW成线性关系，Nawaratne等[12]也得到类似的结果。Pai等[13]研究认为，肥胖患者相比非肥胖患者肾小球滤过率增加，虽然这个实验仅针对女性，但其结果表明，计算肥胖患者的给药剂量时[14-15]，LBW应被作为清除的标量。另外，器官大小不能完全反应器官的功能，尤其是肥胖患者同时伴有疾病状态时，可能导致器官功能改变，从而导致体内药代动力学产生变化。

肾脏是影响药物清除率的主要器官，药物消除的过程包括肾小球滤过率、肾小管分泌和肾小管重吸收。Han等[14]提出了关于肥胖对药物清除率的3条观点：①肥胖患者与非肥胖患者相比有更高的绝对药物清除率；②药物清除率不与TBW的增加呈线性关系；③药物的清除率与LBW呈线性关联。Green等[8]在报道中也描述，有35%的研究认为LBW是最好地表述肥胖患者清除率变化的指标。因此在未来的研究中LBW作为研究肥胖患者药物在体内暴露量的地位是不可忽视的。

3肥胖对不同类别药物体内药动学的影响

3.1抗菌药物

3.1.1氨基糖苷类Leader等[16]比较100例肥胖患者和100例非肥胖患者使用庆大霉素后体内药代动力学变化，建议使用ABW计算肥胖患者庆大霉素的初始给药剂量。与此相同，Pai等[17]收集了1982-2003年2 073例使用氨基糖苷类治疗的成年患者，其中包括497例使用妥布霉素和1 576例使用庆大霉素的病例，低体重、正常体重、超重和肥胖的比例分别为8.8%、45.5%、26.5%和19.2%，其研究也认为，使用LBW来评估患者的给药剂量最合适。

3.1.2万古霉素根据2009年美国感染病协会MRSA指南推荐[18]，万古霉素对于肾功正常的患者给药剂量为每次15~20 mg/kg(依据实际体重计算)，每8~12 h给药1次，单次剂量不超过2 g，日剂量一般不超过4 g；对于重症感染(如血流感染、脑膜炎、重症肺炎及感染性心内膜炎等)患者，给予首剂负荷剂量25~30 mg/kg(依据实际体重计算)，有助于万古霉素迅速达到理想的血药谷浓度。但在奥兰多医学中心开展的一项研究显示，对于肥胖患者给予20~25 mg/kg的负荷剂量，然后给予10 mg/kg iv.q12 h或15 mg/kg q24 h的维持剂量，相比于给予15 mg/kg iv.q8 h~q12 h的给药剂量，获得目标谷浓度的人数构成比更大，而且用药剂量减少，肾毒性风险降低[19]。

3.1.3青霉素类关于肥胖患者青霉素给药剂量的资料很少。有研究者认为，青霉素严重不良反应发生率较低，推荐对于肥胖患者的给药剂量为FDA批准的青霉素的最大剂量(2 g q4 h iv.)[20]。Newman等[21]报道，1例167 kg病态肥胖的男性患者给予哌拉西林舒巴坦3.375 g q4 h，发现患者Cmax大大低于正常体重患者，可能会使药物的疗效降低，甚至导致治疗失败。另一项研究也有相同的结果，对于复杂的腹腔感染，给药剂量均为3.375 g q6 h，BMI为30 kg/m2或者更高的患者治愈率明显低于正常体重的患者[22]。最近的研究认为，两种方案可以作为哌拉西林他唑巴坦对于肥胖患者的经验治疗方案，一是哌拉西林他唑巴坦4.5 g q8 h iv.延长输注时间>4 h[23]；二是传统的给药方法，3.375 g q4 h iv.或者4.5 g q6 h iv.输注时间>30 min[24-25]，但这与个案结果不完全相符。

3.1.4碳青霉素类一项关于厄他培南的研究[26]发现，对于肥胖和病态肥胖组志愿者，药物的体内暴露量明显低于正常体重组，这就表明肥胖个体可能需要更大的厄他培南的剂量。相反，Zakrison等[28]发现，在复杂的腹腔感染时，厄他培南1 g/d对于BMI<30 kg/m2与BMI>30 kg/m2组的治愈率基本上是相同的。

两个关于美罗培南的案例[27-28]报道，1例为严重蜂窝组织炎肾衰竭的病态肥胖的危重患者，给予500 mg q4 h的持续静脉输注；1例是多重耐药铜绿假单胞菌感染性休克的患者，给予美罗培南3 g q6 h。通过3 h的缓慢注射，2例患者都取得了治疗的成功，给肥胖患者的治疗提供了新的思路。

3.1.5氨曲南一项关于10例支气管插管下呼吸道感染患者使用氨曲南的药代动力学研究显示，静脉注射氨曲南2 g后，发现只有1例BMI>30 kg/m2的肥胖患者的AUC比其他患者低，分布和清除较其他患者高，这个肥胖患者也是唯一一个没有达到足够血药浓度水平的患者[29]。说明对于肥胖患者应增加氨曲南的剂量。

3.1.6达托霉素Dvorchik等[30]研究发现，肥胖使达托霉素的体内药物动力学发生改变。根据总体重静脉1次给予4 mg/kg剂量，相比对应的非肥胖组受试者，中度肥胖和病态肥胖组的达托霉素绝对CL和Vd增加，然而，当用TBW校正后，肥胖组达托霉素的CL和Vd相比非肥胖组低。Pai 等[12]研究显示，同样以总体重4 mg/kg对7例病态肥胖的女性和7例非肥胖的女性受试者剂量单次给药，同样在肥胖组有更高的绝对CL和Vd，同时在病态肥胖组Cmax和AUC0-∞的增加，很可能是由于病态肥胖组接受了更高的剂量。这两个研究中达托霉素的血浆蛋白结合率和t1/2在两组间没有差别。在两项研究中，肥胖组个体达托霉素的绝对CL和Vd均高于非肥胖组，虽然CL和Vd的增加不能完全与TBW成正比，但是两组研究人员都没有改变按照总体重每4 mg/kg的方案给药，认为较高的Cmax和AUC是安全可以耐受的，同时考虑到达托霉素是浓度依赖型抗菌药物，这样的给药方案可能对患者更有利。

Bookstaver等[31]选择13家医院共126例住院使用达托霉素的肥胖患者(BMI≥30 kg/m2)，根据患者的BMI不同将患者分为3组。三组磷酸肌酸激酶(CPK)>1 000 U/L的发生率分别为3.6%、10.3%和10.5%，而CPK>500 U/L的发生率三组间没有显著差异。由于药物不良事件而中止治疗共8例(发生率为6.3%)，1例患者在治疗的第9天发生横纹肌溶解。但研究者并没有完全否定肥胖患者4 mg/kg的给药剂量，认为尽管肥胖患者CPK的发生率较正常体重患者高，但是因药物不良事件而停药的发生率并不高。Bhavnani等[32]的研究也得到类似的结论。

3.1.7大环内酯类此类药物在肥胖患者的相关研究数据较少。Abdullahi等[33]对服用克拉霉素250 mg tid、阿莫西林1 g tid和泮托拉唑40 mg bid的给药方案进行了研究。在根治胃幽门螺旋杆菌的研究中，肥胖组与非肥胖组的根治率分别为55%、85% (P=0.005 9)。因此，对于肥胖组患者有必要增大抗菌药物的剂量。

3.2抗肿瘤药由于化疗药物的毒性大，治疗窗窄，对于癌症患者，传统上药物使用剂量都是基于估算患者的体表面积(BSA)，或是使用固定的化疗药物剂量，也有使用标准体重或调整后标准体重来确定给药剂量。美国临床肿瘤学会临床指南[34]提出对于癌症患者的给药剂量应基于患者的实际体重给药，认为患者接受按照其体重指定的药物剂量后，没有增加短期或者长期毒性，相反若给药剂量低于根据体重计算的给药剂量，则可能会影响患者的无病生存期(DFS)和总生存期(OS)。

一项9 672例乳腺癌患者的研究显示，使用阿霉素和环磷酰胺治疗，接受完全按照体重计算化疗剂量治疗的患者中，发热性中性粒细胞减少症的发生率随着BMI的增加而降低[35]。在1项治疗59例患有子宫内膜癌或者卵巢癌患者的研究中也有类似发现，该研究的患者BSA>2.0 m2，并完全按照实际体重接受了紫杉醇和卡波铂的足剂量治疗[36]。

这些研究都表明，在完全按照体重计算服药剂量的肥胖患者中，并没有证据显示血液学或者非血液学毒性会更高。即根据体重计算的给药剂量并不会增加毒性风险，同时，若给药剂量低于基于体重计算的给药剂量则可能会造成复发率增高、存活率降低。

4小结

肥胖患者的给药剂量是一个复杂的问题，相比正常体重的患者，肥胖患者的体内药动学发生了明显的变化。目前研究多认为肥胖患者药物的代谢与LBW成正比例关系。但即使将这些变量都考虑在内，药物进入机体后所表现出的暴露量仍可能不同。因此，在临床对于肥胖患者基于何种指标给药仍需探索，同时对于治疗窗窄的药物，选择初始剂量后，应根据血药浓度监测的结果随时调整给药的方案。

参考文献：

[1]中华医学会内分泌学分会肥胖学组.中国成人肥胖症防治专家共识[J].中国内分泌代谢杂志,2011,27(9):711-717.

[2]McCarron MM,Devine BJ.Clinical pharmacy:case studies case number 25 gentamicin therapy[J].Annals of Pharmacotherapy,1974,8(11):650-655.

[3]Obesity:preventing and managing the global epidemic.World Health Organization.Report of a WHO Consultation.http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_894.pdf [2009-9-29].

[4]Blouin RA,Warren GW.Pharmacokinetic considerations in obesity[J].Journal of Pharmaceutical Sciences,1999,88(1):1-7.

[5]Hanley MJ,Abernethy DR,Greenblatt DJ.Effect of obesity on the pharmacokinetics of drugs in humans[J].Clinical Pharmacokinetics,2010,49(2):71-87.

[6]Abernethy DR,Greenblatt DJ.Drug disposition in obese humans[J].Clinical Pharmacokinetics,1986,11(3):199-213.

[7]杨慧娣,施安国,安富荣.肥胖者药物动力学变化[J].中国临床药学杂志,1999,8(增):79-81.

[8]Green B,Duffull SB.What is the best size descriptor to use for pharmacokinetic studies in the obese[J].British Journal of Clinical Pharmacology,2004,58(2):119-133.

[9]La Colla L,Albertin A,La Colla G,et al.Predictive performance of the ‘Minto’remifentanil pharmacokinetic parameter set in morbidly obese patients ensuing from a new method for calculating lean body mass[J].Clinical Pharmacokinetics,2010,49(2):131-139.

[10]Emery MG,Fisher JM,Chien JY,et al.CYP2E1 activity before and after weight loss in morbidly obese subjects with nonalcoholic fatty liver disease[J].Hepatology,2003,38(2):428-435.

[11]Young JF,Luecke RH,Pearce BA,et al.Human organ/tissue growth algorithms that include obese individuals and black/white population organ weight similarities from autopsy data[J].J Toxicol Environ Health A,2009,72(8):527-540.

[12]Nawaratne S,Brien JE,Seeman E,et al.Relationships among liver and kidney volumes,lean body mass and drug clearance[J].British Journal of Clinical Pharmacology,1998,46(5):447-452.

[13]Pai MP,Norenberg JP,Anderson T,et al.Influence of morbid obesity on the single-dose pharmacokinetics of daptomycin[J].Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2007,51(8):2741-2747.

[14]Han PY,Duffull SB,Kirkpatrick CMJ,et al.Dosing in obesity:a simple solution to a big problem[J].Clinical Pharmacology & Therapeutics,2007,82(5):505-508.

[15]McLeay SC,Morrish GA,Kirkpatrick CM,et al.Encouraging the move towards predictive population models for the obese using propofol as a motivating example[J].Pharmaceutical Research,2009,26(7):1626-1634.

[16]Leader WG,Tsubaki T,Chandler MHH.Creatinine-clearance estimates for predicting gentamicin pharmacokinetic values in obese patients[J].American Journal of Hospital Pharmacy,1994,51(17):2125-2130.

[17]Pai MP,Nafziger AN,Bertino JS.Simplified estimation of aminoglycoside pharmacokinetics in underweight and obese adult patients[J].Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2011,55(9):4006-4011.

[18]Rybak M,Lomaestro B,Rotschafer JC,et al.Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients:a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists,the Infectious Diseases Society of America,and the Society of Infectious Diseases Pharmacists[J].Am J Health Syst Pharm,2009,66(1):82-98.

[19]Reynolds DC,Waite LH,Alexander DP,et al.Performance of a vancomycin dosage regimen developed for obese patients[J].Am J Health Syst Pharm,2012,69(11):944-950.

[20]Payne KD,Hall RG.Dosing of antibacterial agents in obese adults:does one size fit all[J].Expert Review of Anti-infective Therapy,2014,12(7):829-854.

[21]Newman D,Scheetz MH,Adeyemi OA,et al.Serum piperacillin/tazobactam pharmacokinetics in a morbidly obese individual[J].Annals of Pharmacotherapy,2007,41(10):1734-1739.

[22]Zakrison TL,Hille DA,Namias N.Effect of body mass index on treatment of complicated intra-abdominal infections in hospitalized adults:comparison of ertapenem with piperacillin-tazobactam[J].Surgical Infections,2012,13(1):38-42.

[23]Chung EK,Cheatham SC,Fleming MR,et al.Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of piperacillin and tazobactam administered by prolonged infusion in obese and non-obese patients[J].J Clin Pharmacol,2015,55(8):899-908.

[24]Sturm AW,Allen N,Rafferty KD,et al.Pharmacokinetic analysis of piperacillin administered with tazobactam in critically ill,morbidly obese surgical patients[J].Pharmacotherapy:The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy,2014,34(1):28-35.

[25]Cheatham SC,Fleming MR,Healy DP,et al.Steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of piperacillin and tazobactam administered by prolonged infusion in obese patients[J].International Journal of Antimicrobial Agents,2013,41(1):52-56.

[26]Chen M,Nafziger AN,Drusano GL,et al.Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamic target attainment of ertapenem in normal-weight,obese,and extremely obese adults[J].Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2006,50(4):1222-1227.

[27]Pea F,Cojutti P,Sbrojavacca R,et al.TDM-guided therapy with daptomycin and meropenem in a morbidly obese,critically ill patient[J].Annals of Pharmacotherapy,2011,45(7-8):37.

[28]Taccone FS,Cotton F,Roisin S,et al.Optimal meropenem concentrations to treat multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa septic shock[J].Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2012,56(4):2129-2131.

[29]Boccazzi A,Langer M,Mandelli M,et al.The pharmacokinetics of aztreonam and penetration into the bronchial secretions of critically ill patients[J].Journal of Antimicrobial Chemotherapy,1989,23(3):401-407.

[30]Dvorchik BH,Damphousse D.The pharmacokinetics of daptomycin in moderately obese,morbidly obese,and matched nonobese subjects[J].The Journal of Clinical Pharmacology,2005,45(1):48-56.

[31]Bookstaver PB,Bland CM,Qureshi ZP,et al.Safety and effectiveness of daptomycin across a hospitalized obese population:results of a multicenter investigation in the southeastern United States[J].Pharmacotherapy:The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy,2013,33(12):1322-1330.

[32]Bhavnani SM,Rubino CM,Ambrose PG,et al.Daptomycin exposure and the probability of elevations in the creatine phosphokinase level:data from a randomized trial of patients with bacteremia and endocarditis[J].Clinical Infectious Diseases,2010,50(12):1568-1574.

[33]Abdull ahi M,Annibale B,Capoccia D,et al.The eradication of Helicobacter pylori is affected by body mass index (BMI)[J].Obesity Surgery,2008,18(11):1450-1454.

[34]Griggs JJ,Mangu PB,Anderson H,et al.Appropriate chemotherapy dosing for obese adult patients with cancer:American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline[J].Journal of Clinical Oncology,2012,30(13):1553-1561.

[35]Griggs JJ,Sorbero MES,Lyman GH.Undertreatment of obese women receiving breast cancer chemotherapy[J].Archives of Internal Medicine,2005,165(11):1267-1273.

[36]Schwartz J,Toste B,Dizon DS.Chemotherapy toxicity in gynecologic cancer patients with a body surface area (BSA)> 2 m 2[J].Gynecologic Oncology,2009,114(1):53-56.

·短篇论著·

作者单位：江苏省淮安市第三人民医院药剂科，江苏 淮安

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