临床药师参与一例神经外科术后院内感染患者的药学监护

王 仙，陈世洁

0 引言

侵入性操作、意识障碍、住院时间长等危险因素使医院感染成为神经外科住院患者中较常见的并发症，可能涉及手术部位感染、下呼吸道感染、泌尿系感染等，而手术部位感染和医院获得性肺炎为神经外科术后最常见的院内感染。合理应用抗菌药物是预防和治疗医院感染的重要手段，同时，抗菌药物的不合理应用也会导致细菌耐药、治疗失败及药物不良反应的发生。神经外科患者病情较重，应用药物较多，包括抗菌药物、糖皮质激素、钙离子拮抗药、脑保护药物以及抗癫疒间药物等，发生药物相互作用的可能性也较大。作为抗感染专业临床药师，笔者参与神经外科病房药学监护工作，随时为医生、护士及患者提供有针对性的药学服务，积累了一定的临床、药学经验，收到了较好的效果。笔者针对1例“锥颅血肿腔置管引流术”术后合并颅内感染、肺部感染的患者，从抗感染治疗方案的制定、药物不良反应监测与预防等方面进行药学监护内容的探讨。

1 病例介绍

患者，男，67岁，因“意识不清15 h”入院。患者于2014年10月26日晚21时出现烦躁不安，在床上翻来覆去，大汗，伴肢体抽动，无大小便失禁，在家休息后未见好转，后逐渐出现意识不清，呼之不应，送往当地医院，头颅CT:左侧颞枕叶脑出血，予对症治疗(具体不详)，家属为求进一步治疗，转来我院，以脑出血收入神经外科。既往有高血压、脑卒中病史。入院查体:T 37.3℃，P 160 次/min，R 25 次/min，BP 165/115 mmHg。浅昏迷，呼之不应，自发睁眼，左侧瞳孔3 mm，右侧瞳孔3.5 mm，光反射存在，双眼向左侧凝视，双肺呼吸音粗，心率达160次/min，腹平软，四肢肌张力亢进，双上肢屈曲状态，双下肢伸直状态。入院诊断:1.左侧颞枕叶脑出血，2.高血压病3级(极高危组)。

2 主要治疗经过与药学监护

2.1 主要药物治疗经过 2014年10月27日:完善术前准备，急行“锥颅血肿腔置管引流术”，术前、术后使用头孢孟多预防感染;其他治疗措施包括:降压(厄贝沙坦氢氯噻嗪+左旋氨氯地平)、预防癫疒间(丙戊酸钠)、降颅压(甘露醇)、抑酸(泮托拉唑)、改善脑功能(小牛血清去蛋白)等治疗。

2014 年 11月 3日:患者出现发热，体温38.7℃，神志模糊，呼之可应，左侧瞳孔3 mm，右侧瞳孔3.5 mm，光反射存在，双肺呼吸音粗，左侧肢体偏瘫，右侧肢体可抬起床面，肌力4级。头颅CT提示左侧颞部脑内血肿较术前明显减少，脑室受压不明显，中线居中，环池结构清晰。血常规:白细胞总数 9.20×109/L，中性粒细胞百分率79.70%。血肿腔引流管引流出暗黑色血肿液，拔除血肿腔引流管。

2014年11月5日:患者发热，体温39℃，鼻咽通气管可吸出较多脓性痰液，意识状况较前几日有所下降，肺部可闻及湿性啰音;专科查体无变化。行腰穿查脑脊液，脑脊液常规+生化:淡红色、微浊、白细胞2.660 ×109/L、糖1.01 mmol/L、氯110.6 mmol/L、蛋白3.06 g/L，在局麻下行经皮气管切开手术，使用头孢哌酮他唑巴坦(2 g、静滴、q12 h)经验性抗感染治疗，联合鞘内注射庆大霉素2万U及地塞米松3 mg。

2014年11月9日:患者仍发热，体温39.4℃，气管套管内吸出较多脓痰，查血常规:白细胞总数11.30×109/L，中性粒细胞百分率85.70%。11月5日送检的脑脊液培养+药敏:木糖氧化产碱杆菌木糖亚种检出，对左氧氟沙星、亚胺培南、美罗培南、头孢他啶敏感，阿米卡星、头孢噻肟、庆大霉素耐药;痰培养+药敏:木糖氧化产碱杆菌木糖亚种检出，药敏结果同前。复查头颅CT:左侧颞叶出现片状脑水肿，左侧侧脑室受压;肺部CT:双肺下叶斑片状高密度影，考虑感染性病变。腰穿查脑脊液，脑脊液常规+生化:淡红色、微浊、白细胞5.8×109/L、糖 0.11 mmol/L、氯105.4 mmol/L、蛋白4.11 g/L。临床药师建议:停用庆大霉素鞘内注射。停用头孢哌酮他唑巴坦，使用美罗培南(2 g、静滴、q8 h)抗感染治疗，并将预防癫疒间药物调整为卡马西平，同意该治疗方案。

2014年11月13日:患者发热较前好转，体温37.5～38.0℃，意识状况变化不明显;气管套管内痰液较多。肝功能:丙氨酸氨基转移酶(ALT)117 U/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST)104 U/L;11月8日送检的脑脊液培养+药敏:木糖氧化产碱杆菌木糖亚种检出，药敏结果同前。11月10日送检的痰培养+药敏:木糖氧化产碱杆菌木糖亚种检出，药敏结果同前。临床药师建议:美罗培南(1 g静滴，q8 h)抗感染治疗，联合美罗培南(20 mg、qd)鞘内注射;可加用护肝药;同意治疗方案。

2014年11月21日:患者体温正常，意识状况较前好转，气管套管内吸出较多痰液，但较前减少。查血常规:白细胞总数9.41×109/L，中性粒细胞百分率70.71%。11月17日送检的痰培养+药敏:金黄色葡萄球菌检出，对万古霉素、利奈唑胺、奎奴普汀/达福普汀、复方磺胺敏感，余试验药物耐药。11月14-21日腰穿查脑脊液，白细胞逐渐下降，糖、氯化物、蛋白逐渐恢复正常。复查肺部CT:双肺下叶渗出性病变较前有所吸收。临床药师建议:停用美罗培南鞘内注射，加用复方磺胺(2片，bid)抗感染治疗，同意该治疗方案。肝功能:正常。

2014年11月30日:患者自发睁眼，意识有所恢复，体温正常，气管内痰液明显减少，11月24日、11月26日送检的脑脊液培养为阴性。复查肺部CT:双肺下叶渗出性病变明显吸收。继续治疗。拔出气管套管。

2014年12月6日:停用治疗药物，患者转康复医学科继续治疗。

2.2 药学监护

2.2.1 选用美罗培南分析 患者11月5日脑脊液:白细胞 2.660×109/L、糖 1.01 mmol/L、氯110.6 mmol/L，使用头孢哌酮他唑巴坦抗感染及庆大霉素鞘内注射后，体温控制不佳。11月8日复查脑脊液:白细胞5.8×109/L、糖0.11 mmol/L、氯105.4 mmol/L，使用头孢哌酮他唑巴坦对患者颅内感染治疗效果不佳。脑脊液培养+药敏:木糖氧化产碱杆菌检出，对左氧氟沙星、亚胺培南、美罗培南、头孢他啶敏感，阿米卡星、头孢噻肟、庆大霉素耐药，痰培养+药敏结果与其一致，故考虑患者颅内感染的致病菌为木糖氧化产碱杆菌的可能性较大。颅内感染治疗时，除考虑病原菌的种类外，还需考虑药物的血脑屏障透过能力，宜选择脂溶性、电离程度低以及相对分子质量较小的药物;根据Lutsar等［1］研究者提供的通常用于治疗脑膜炎的药物CCSF/Cserum(%)比较，结合上述药敏试验结果，临床药师建议使用美罗培南抗感染治疗;且已有较多美罗培南治疗脑膜炎的有效性报道［2］，根据美国感染性疾病学会(IDSA)2004年有关脑膜炎的诊治指南［3］，推荐美罗培南治疗中枢神经系统感染的剂量为6 g/d;并考虑美罗培南可能对丙戊酸钠血浓度造成的影响，调整丙戊酸钠为卡马西平。调整治疗药物后，患者的体温下降，但氨基转移酶较前升高，美罗培南药品说明书建议在肝功能不全患者中无需调整给药剂量;临床药师根据国内学者使用美罗培南鞘内注射的经验［4］，建议降低美罗培南给药剂量，加用鞘内注射20 mg(根据文献报道使用0.9%氯化钠注射液20 mL稀释)，于每天腰椎穿刺时缓慢注入;可能会产生双效作用，既可以提高疗效，又可减少对患者肝功能的可能损害。从调整药物治疗后的体温、脑脊液变化情况以及意识状况的好转等方面可见，使用美罗培南抗感染治疗以及适宜地调整治疗剂量是合理的。

2.2.2 加用复方磺胺分析 患者11月5日、11月10日送检的痰培养+药敏:木糖氧化产碱杆菌木糖亚种检出;11月17日送检的痰培养+药敏:金黄色葡萄球菌检出，对头孢西丁、左氧氟沙星等耐药，对万古霉素、利奈唑胺、复方磺胺敏感。两次痰培养结果不同，痰量在治疗后变化不明显，但体温正常，11月21日复查肺部CT提示渗出性病变有所吸收，不能排除MRSA混合感染的可能。我院耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药敏结果显示，约90%菌株对复方磺胺敏感;张志国等［5］在国内外文献分析的基础上，根据报道的细菌药敏结果以及近年来万古霉素对MRSA菌株的MIC值有不断增加的趋势，提出多药耐药时代复方新诺明的临床应用需引起重视，其应用的潜力将会继续提高。临床药师建议加用复方磺胺抗感染治疗，该患者使用复方磺胺治疗后痰量减少，复查肺部CT炎症好转。

2.2.3 抗感染疗程分析 患者脑脊液培养检出木糖氧化产碱杆菌木糖亚种。木糖氧化产碱杆菌木糖亚种为革兰阴性杆菌，与粪产碱杆菌同属产碱杆菌属，属条件致病菌［6］，其引起院内感染的发生近年来有增加趋势。颅内感染的疗程因病原菌的不同而异，并没有统一的标准。卫生部颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》指出，革兰阴性杆菌脑膜炎疗程至少4周。该患者11月13日开始使用美罗培南，11月24日、11月26日送检的脑脊液培养为阴性，12月6日转科时停用美罗培南，疗程为23 d，用药疗程合理。

2.2.4 其他药学监护点分析 临床药师介入该患者的治疗过程，除根据感染病原体帮助医生合理选用抗菌药物，监测抗菌药物应用效果外，还需监护患者在治疗过程中可能出现的药物不良反应以及药物相互作用，保证药物的安全使用。

癫疒间发作是颅脑疾病较常见的伴随症状，在颅脑外科手术后，3% ～40%的患者出现癫疒间发作［7］，需根据颅脑外科手术的种类合理选择丙戊酸预防癫疒间;同时患者可能因术后合并院内感染导致使用美罗培南的机会增加，这两种药物为禁止联合使用的药物。目前报道碳青霉烯类抗菌药物与丙戊酸钠相互作用的药物涉及美罗培南、亚胺培南、帕尼培南、厄他培南［8］，以美罗培南报道病例较多，且对丙戊酸钠血药浓度的影响较明显。其可能的机制为抑制丙戊酸钠的肝肠循环，或抑制葡萄苷酸化丙戊酸钠(VPA-G)向丙戊酸钠(VPA)的水解［9］。在该患者使用美罗培南抗感染治疗后，临床药师建议使用卡马西平预防癫疒间，医生采纳该建议。该患者查肝功能:ALT 117 U/L，AST 104 U/L，虽然药品说明书建议对肝功能受损患者无需调整剂量，但考虑患者术后机体状况较差，建议降低美罗培南剂量，增加鞘内注射，既可减少引起肝功能损害的危险，又能达到很好的疗效，监护过程中患者肝功能转为正常。

3 小结

神经外科住院患者的医院感染发生率一般高于同期平均医院感染患病率［10］。国内各项研究报道的数据差异较大，约为3.63% ～16.26%［11-13］，结果显示，神经外科医院感染的主要病原菌耐药情况严重，预防用药和经验性治疗选择抗菌药物应考虑主要病原菌的药物敏感性。颅内感染及术后HAP为神经外科术后最常见的医院感染。术后颅内感染为严重感染，且由于血脑屏障的存在使其治疗较为困难，治疗时，必须根据可疑或已确定的病原菌种类及药物透过血脑屏障的能力对抗菌药物加以选择;术后HAP以革兰阴性杆菌为主，但MRSA感染有增加趋势。该患者脑脊液检出木糖氧化产碱杆菌，痰标本检出木糖氧化产碱杆菌、MRSA。临床药师协助医生合理地制定抗感染治疗方案，使用美罗培南静脉联合鞘内注射，并在痰标本检出MRSA后，合理地联合复方磺胺进行治疗，患者颅内感染及肺部感染控制较满意，脑脊液及痰培养均转阴，且在治疗过程中肝功能好转，无癫疒间发作。

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