双硫仑样反应及临床药物治疗进展

熊建群，高晓波，何 珍，韩 雪



双硫仑样反应及临床药物治疗进展

熊建群1，高晓波2，何 珍3*，韩 雪1

通过查询双硫仑样反应的文献资料，归纳总结双硫仑样反应的发生机制、引起双硫仑反应的因素以及临床药物治疗的进展，为临床预防和治疗提供参考。

双硫仑样反应；药物治疗；进展

0 引言

双硫仑样反应又称安塔布司反应[1]，指在服用特定药物后饮酒引起的面部潮红、发热、头痛、头晕、恶心、呕吐等反应的一组综合征。其在急诊科门诊常见，临床医生经常误诊、误治。本文就双硫仑样反应的发生机制、引起双硫仑反应的因素以及临床药物治疗的进展进行综述，希望为临床预防和治疗提供参考。

1 双硫仑样反应

1.1 双硫仑 双硫仑[2]是二乙二硫氨甲酯的二倍体，称为二硫化四乙基秋兰姆。1948年哥本哈根的Jacobsen等发现，作为橡胶的硫化催化剂，双硫仑被人体微量吸收后，会引起人体面部潮红、心悸、呼吸机困难等症状，尤其是饮酒后上述症状更严重。利用这一特点，其作为酒增敏药物，用于戒酒的治疗，已被收入USP、JP、EP、FP、DAB等。

1.2 双硫仑反应 双硫仑反应又称双硫仑-酒精反应、双硫醒反应、戒酒硫反应，是指服用双硫仑后一定时间内饮酒会引起面部潮红、发热、头痛、恶心和呕吐等不舒服的症状。双硫仑作为酒增敏药物用于戒酒治疗，并不是能治疗嗜酒症，而是服药期间饮酒，即出现双硫仑反应，以期建立饮酒者对酒有厌恶的条件反射[3]。

1.3 双硫仑样反应 双硫仑样反应[4]是一种有害效应[5]，是由于某一段时间范围内人体同时吸收乙醇及药物后，导致体内“乙醛蓄积”的中毒反应。患者应用引起双硫仑样反应的药物后，一段时间内饮酒或接触乙醇，轻者出现颜面潮红、心悸、胸闷、头痛、恶心，重者除上述症状外，还可能出现呼吸困难、心动过速、血压下降、烦躁不安、心电图ST-T段改变，甚至死亡的一组临床综合征。

1.4 双硫仑样反应发生机制 乙醇进入体内，在肝脏经乙醇脱氢酶的作用转化为乙醛；乙醛再经乙醛脱氢酶的作用转化为乙酰辅酶A和乙酸进入三羧酸循环，最后转化为水和二氧化碳排出体外。酪氨酸在体内先转化为多巴，再在多巴脱羟酶作用下转化为多巴胺，多巴胺在多巴胺β-羟化酶作用下转化为去甲肾上腺素，最终转化为肾上腺素。双硫仑是乙醛脱氢酶和多巴胺β-羟化酶抑制剂，能对乙醇和儿茶酚胺类物质的正常代谢过程[6]产生影响。双硫仑反应的机制实际为双硫仑抑制乙醇、儿茶酚胺类物质的代谢酶，导致体内乙醇、乙醛的浓度升高，儿茶酚胺类物质减少，从而产生一系列的临床症状。双硫仑样反应的机制与双硫仑反应机制类似，主要是特定药物因分子结构中含特殊基团(如头孢哌酮钠分子侧链含甲硫四氮唑)与乙醇相互作用而抑制乙醇的代谢，导致乙醛蓄积、儿茶酚胺类物质减少，导致人体出现乙醛增多的毒性作用和儿茶酚胺类物质减少引起的临床症状。也有研究表明，某些药物或其代谢物可以抑制单胺氧化酶，使酪胺在体内的代谢减少而蓄积，出现一系列类似双硫仑反应的症状[7]。还有一些药物与乙醇发生相互作用后也会出现双硫仑反应的症状，但机制尚不明确[8-11]。

2 引起双硫仑样反应的因素

2.1 与特定药物发生相互作用导致双硫仑样反应的食物

2.1.1 含乙醇的食物 各种白酒、黄酒、红酒等酒精含量高。另外，有些食物均使用酒精作为原料，乙醇含量高，如腐乳、果啤(配料里有啤酒花)、醉蟹(螺、虾)、啤酒鸭、酒酿圆子、糟鸡(肉)等。

2.1.2 含酪胺的食物 ①长时间存放、烟熏、陈年或发酵(包括冷藏)的肉类和鱼，热狗、加工三明治肉、熏肉和火腿。②豆类：豆浆、味噌、豆腐、酱油等。③水果和蔬菜：熟透的香蕉、菠菜和泡菜，蘑菇。④剩饭：任何吃剩的食物都会在放置过程中形成酪胺。⑤奶酪：成熟和陈年奶酪包含酪胺，是陈年过程的副产品。食物中的酪胺含量高低与加工过程、陈年和细菌有关。⑥酵母：自制酵母含大量酪胺。⑦饮料：啤酒、葡萄酒、威士忌等酒类含有酪胺。⑧添加剂：可能包含一些蛋白粉，会增加酪胺含量；嫩肉剂或罐装肉汁含有大量酪胺。⑨此外，巧克力和咖啡也包含少量酪胺。

2.2 与乙醇或酪胺发生相互作用导致双硫仑样反应的药物

2.2.1 含乙醇的制剂[12]①注射剂类：氢化可的松注射液、醋酸氢化可的松注射液(醇型)、泼尼松龙注射液(醇型)；硝酸甘油注射液、去乙酰毛花苷注射液、洋地黄毒苷注射液、银杏叶提取物注射液、血塞通注射液；盐酸溴己新注射液、盐酸溴己新葡萄糖注射液、细辛脑注射液、穿琥宁注射液；地西泮注射液、尼麦角林注射液、盐酸吡硫醇注射液；尼莫地平注射剂；依托泊苷注射液、紫杉醇注射液、多西他赛注射液；阿奇霉素注射液、阿奇霉素氯化钠注射液、注射用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、氯霉素注射液、伏立康唑冻干粉针剂；前列腺素E2注射液。②口服液：丹红化瘀口服液、左卡尼汀口服液、环孢素A口服溶液。③糖浆剂：感冒止咳糖浆、养阴清肺糖浆、人参蜂王浆。④酊剂：藿香正气水、十滴水、正骨水等。⑤酏剂：地高辛酏剂。⑥酒剂：国公酒、骨刺消痛液等。⑦其他：乙醇用作外用擦浴。可能不同厂家的制剂工艺不同，辅料不同，使用时应看清是否含有乙醇。

2.2.2 与乙醇合用致双硫仑反应的药物[6,13]①抗感染药物：头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢哌酮钠、头孢他定、头孢唑肟、头孢噻肟、头孢曲松、头孢匹胺、头孢克肟、头孢尼西、头孢磺啶、头孢替安、头孢孟多、头孢唑啉、头孢米诺、头孢美唑、拉氧头孢；阿莫西林；甲硝唑、牙痛安、替硝唑；红霉素、琥乙红霉素；诺氟沙星、莫西沙星；氯霉素；酮康唑；呋喃唑酮；利巴韦林。②降糖药：磺酰脲类降糖药，如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、格列丙嗪、格列本脲、格列齐特等；苯乙双胍。③其他：华法林、异烟肼、丙咪嗪、甲基苄肼、妥拉苏林、阿的平、硝酸甘油、奥美拉唑等。

3 双硫仑样反应的药物治疗进展

3.1 地塞米松 双硫仑样反应的实质是乙醇、乙醛等物质在体内蓄积，儿茶酚胺样物质减少，从而引起面部潮红、头痛、头晕、呼吸困难、心动过速、低血压等症状。常规治疗是吸氧、抗组胺药肌注、激素静注。抗组胺药有中枢抑制、抗过敏的作用，激素有抗过敏、扩张痉挛的血管、降低某些收缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常的作用。刘非凡等[14]通过建立双硫仑样反应的动物模型，每组16只昆明种小鼠分别给予地塞米松、维生素C、葡萄糖酸钙注射液干预处理，干预后以伊文思蓝法测微血管漏出率，同时取小鼠肌肉电镜观察不同干预组小鼠结构变化，结果地塞米松组细胞质中的小泡比双硫仑组少，但比对照组多，维生素C组细胞质中运输小泡减少，葡萄糖酸钙组中运输小泡最多，胞质中线粒体肿胀。微血管通透性结果表明，地塞米松、维生素C、葡萄糖酸钙通过降低微血管通透性，减轻双硫仑样反应的症状。

3.2 生脉 张玉岭[15]应用生脉注射液成功抢救2例重症双硫仑样反应患者。其认为双硫仑样反应的病机为心气虚衰，生脉益气养阴、复脉固脱，可增强心肌收缩力，扩张冠脉、减少心肌耗氧，清除自由基、改善微循环，提高机体耐氧和抗应激能力，同时吸氧、镇静、保护脑细胞，可使患者在短时间内症状缓解，无后遗症。胡敏[16]对21例双硫仑样反应患者在常规治疗的基础上加用生脉注射液，与24例常规治疗的患者进行比较分析，发现生脉治疗组患者症状恢复时间显著缩短、平均动脉压明显提高、血清CK-MB水平明显下降，认为生脉注射液可保护心肌细胞功能，减轻乙醛心肌毒性，有利于双硫仑样反应的治疗。

3.3 醒脑静 张东等[17]通过对18例饮酒后使用抗菌药物导致双硫仑样反应的病例进行随机分组对照研究发现，醒脑静治疗组临床症状基本消失时间与非醒脑静治疗组差异有统计学意义。其作用机制可能是醒脑静能够降低乙醇引起的血中内啡肽的浓度，明显缩短患者从昏迷到清醒的时间；还可能与发生双硫仑样反应的患者合并有心绞痛、心肌缺血，醒脑静对该并发症有治疗作用有关，该治疗方案适用于高龄、合并冠心病的患者。王栋等[18]研究发现，纳洛酮联合醒脑静治疗双硫仑样反应症状缓解迅速，治愈时间短，疗效明显优于单用纳洛酮治疗，且可改善心肌缺血患者预后，避免加大纳洛酮用量后可能引起的血压升高、心律失常、戒断等风险，未见明显不良反应，安全可靠。张宝珠等[19]研究也发现，纳洛酮联合醒脑静治疗双硫仑样反应较常规治疗能更快速缓解症状，且可缩短住院时间。

3.4 还原型谷胱甘肽 张春玲等[20]对收治的79例因接触乙醇和口服头孢类抗菌药物引起的双硫仑样反应的患者，采取随机分组对照研究，其中42例为治疗组，采取在常规吸氧、静脉用激素、肌注组胺受体阻滞剂等常规治疗的基础上快速静滴大剂量还原型谷胱甘肽(1 800 mg)。结果20、40 min后，治疗组的有效率为28.57%、80.95%，对照组的有效率为8.82%、37.84%，两组有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，冲击量还原型谷胱甘肽治疗双硫仑样反应快速有效。其作用机制可能为乙醛蓄积时谷胱甘肽的合成量减少，适时补充外源性谷胱甘肽能进入细胞，发挥内源性谷胱甘肽的作用，增加乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶的生成，促进乙醇的代谢，减少乙醛的蓄积。

3.5 葛根素 肖亚珍等[21]对122例双硫仑样反应患者采取随机对照的方法，对照组使用纳洛酮，治疗组使用葛根素注射液，观察2、5 h症状消失的情况，以及症状完全消失所需的时间，发现治疗组症状消失时间及症状消失率明显优于对照组。赵秀敏[22]也采取葛根素与纳洛酮对照，发现葛根素治疗双硫仑样反应具有较好疗效。近年来研究发现，葛根素能弥补纳洛酮所不具备的降血压、减慢心率、改善心肌缺血的作用。国外也有研究表明，葛根素可以降低血中乙醇含量，并能使乙醇所致的血液粘度异常恢复正常。

3.6 三磷酸胞苷二钠 李海峰等[23]发现，三磷酸胞苷二钠对头孢菌素类引起的双硫仑样反应有明显疗效。其将30例头孢菌素类引起的双硫仑样反应患者，按入院先后顺序分成对照组和治疗组，对照组采取常规对症处理，治疗组使用三磷酸胞苷二钠80 mg加入5%葡萄糖250 mL中静滴，重症者加以吸氧、补液治疗。结果发现，治疗组症状缓解、消失时间及心率恢复正常时间较对照组差异有统计学意义。尹琼等[24]也在临床诊治过程中发现，在常规治疗的基础上加用三磷酸胞苷二钠取得较好疗效，缩短了病程。

3.7 盐酸纳美芬 李荣伟[25]和姜其宏等[26]报道，在常规治疗的基础上加用盐酸纳美芬，能够快速缓解双硫仑样反应的症状。其作用机制可能为纳美芬能够通过血脑屏障，竞争性拮抗各类阿片受体，从而阻断内源性阿片样物质在身体应激状态下引起的中枢神经呼吸和循环系统的一系列症状。

4 结论

双硫仑样反应的治疗有了新进展，但病例数尚少，缺乏大规模临床循证医学的证据，只能为临床治疗提供新思路。此外，双硫仑样反应是可以预防的，需要加大宣传，积极预防。医务人员应熟知引起双硫仑样反应的药物、含有乙醇制剂的药物，用药前还应仔细询问患者近期饮酒史、特殊饮食史，避免用药过程中药源性双硫仑样反应的发生。用药后还应交代患者或(且)发放宣传册告知患者停药后7～10 d避免饮酒或食用含有乙醇或酪胺的食物。药品生产厂家有义务完善药品说明书，在说明书上警示双硫仑样反应以做宣传。各方人员应共同努力才能促进合理用药。

[1] 张世铭,张志萍.药物不良相互作用的临床意义及处理[M].北京.中国科技出版社,1993:688.

[2] 张红,苏德森.戒酒药双硫仑[J].中国新药杂志,2000,9(11):747-749.

[3] Brewer C.Naltrexone in alcohol dependence[J].Lancet,1995,346(8986):1374.

[4] Williams CS,Woodcock KR.Do ethanol and metronidazole interact to produce a disulfiram-like reaction[J].Ann Pharmacother,2000,34(2):255-257.

[5] 王秀莲.探讨双硫醒样反应的ICD-10编码[J].河北医学,2012,18(10):1506-1508.

[6] 康明.基层药物导致双硫仑样反应分析[J].实用药物与临床,2012,15(2):103-104.

[7] Karamanakos PN,Pappas P,Boumba VA,et al.Pharmaceutical agents known to produce disulfiram-like reacion:effects on hepatic ethanol metabolism and brain monoamines[J].Int J Toxicol,2007,26(5):423-432.

[8] 伦新强.320例药源性双硫仑反应的分析[J].中南药学,2004,2(3):181-182.

[9] 王军怀.琥乙红霉素致双硫仑样反应一例[J].临床误诊误治,2007,20(1):89.

[10]田钰.急诊科输液患者对戒酒硫样反应认知现状的调查分析[J].临床急诊杂志,2010,11(2):85-87.

[11]胡瑞兰,梁建英.莫西沙星致严重双硫仑样反应一例[J].临床误诊误治,2011,24(6):101.

[12]陈苏婉,祝文婷.对含乙醇的药物要心中有数[N].中国医药报,2012,2(29):A07.

[13]慈书平,赵宁志.药源性双硫仑样反应的预防与处理[J].中国药物应用与监测,2007,5:53-55.

[14]刘非凡,尹慧娟,杨李,等.地塞米松等药物对双硫仑样反应动物模型血管通透性的影响[J].华南国防医学杂志,2012,26(6):562-564.

[15]张玉岭.生脉注射液抢救重症双硫醒样反应2例[J].河北中医,2004,26(2):91.

[16]胡敏.生脉注射液治疗双硫仑样反应21例疗效观察[J].宁夏医科大学学报,2009,31(6):802-804.

[17]张东,王育珊,刘德新.抗生素致戒酒硫样反应的诊治及醒脑静注射液的干预作用研究[J].临床荟萃,2006,21(13):957-958.

[18]王栋,翟诚顺,莫永泮.醒脑静注射液治疗双硫仑样反应16例临床观察[J].中国中医急症,2010,19(3):428-429.

[19]张宝珠,张玲.纳洛酮联合醒脑静注射液治疗双硫仑样反应的疗效观察[J].中国中医急症,2010,19(4):613-650.

[20]张春玲,蔡尚郎.冲击量还原型谷胱甘肽用于双硫醒样反应患者42例疗效观察[J].山东医药,2008,48(29):103.

[21]肖亚珍,韩佳瑞,左振魁,等.葛根素治疗双硫仑反应患者的临床研究[J].中国急救医学,2010,30(10):930-932.

[22]赵秀敏.葛根素治疗双硫仑样反应的疗效观察[J].中国现代药物应用,2011,5(24):22-23.

[23]李海峰,孙明莉,余亚欣,等.三磷酸胞苷二钠治疗头孢菌素致双硫仑样反应疗效观察[J].中国中西医结合急救杂志,2011,18(6):380.

[24]尹琼,刘曼华,吴丽丽.以循环系统症状为主要表现的双硫仑样反应50例临床分析[J].中西医结合心脑血管病杂志,2014,12(2):242-243.

[25]李荣伟.盐酸纳美芬联合甲硫氨酸维B1治疗双硫仑样反应的临床应用[J].中国社区医生(医学专业),2011,13(297):111.

[26]姜齐宏,陈艳,肖政.盐酸纳美芬联合地塞米松治疗双硫仑样反应42例[J].医药导报,2013,32(7):899-901.

Disulfiram-like reaction and advances on clinical drugs treatment

XIONG Jian-qun1,GAO Xiao-bo2,HE Zhen3*,HAN Xue1

(1.Department of Pharmacy,Jingzhou Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Jingzhou 434020,China;2.Health and Family Planning Commission of Jingzhou City,Jingzhou 434020,China;3.Ezhou Central Hospital,Ezhou 436000,China)

The author summarized the mechanism,related factors and the advances in clinical medication of disulfiram-like reaction by searching the literatures,in order to provide references for clinical prevention and treatment.

Disulfiram-like reaction;Medication;Advances

2014-05-28

1.华中科技大学同济医学院附属荆州医院药学部，湖北 荆州 434020；2.荆州市卫生与计划生育委员会医政科，湖北 荆州 434020；3.鄂州市中心医院口腔科，湖北 鄂州 436000

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201505029