咪唑啉受体及其激动剂和拮抗剂的研究进展

潘伟男，邓水秀



咪唑啉受体及其激动剂和拮抗剂的研究进展

潘伟男，邓水秀*

咪唑啉受体不仅与血压调节、胰岛素分泌、神经元保护、肾脏排钠利尿、促进细胞增殖等重要生理功能相关，还参与了抑郁症、帕金森病、海洛因成瘾、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病等多种精神神经疾病的发生过程。本文就咪唑啉受体的生物学特征及其激动剂和拮抗剂的研究进展做一综述。

咪唑啉受体；利美尼定；莫索尼定；咪唑克生；依法克生

0 引言

咪唑啉受体(Imidazoline receptor，IR)是基于对咪唑啉类中枢性降压药可乐定作用机制的研究而发现的。1981年Bousquet等[1]发现，延髓腹外侧头端网状核(NRL)是可乐定降压的主要部位，损毁NRL可消除可乐定的降压作用。但在NRL注射去甲肾上腺素(NE)没有降压反应，说明兴奋NRL α2受体不能引起降压。为探讨NRL注射可乐定引起的降压作用是否由α2受体介导，Bousquet等又通过测试可乐定、α-甲基去甲肾上腺素(α-MNE)、色拉唑啉和ST587等发现，给猫和大鼠NRL注射α-MNE未观察到血压和心率的变化；但NRL局部注射可乐定、色拉唑啉或ST587均使血压下降、心率减慢。这些结果表明，可乐定的降压作用并不是通过NRL α2受体。从化学结构上看，α-MNE属于儿茶酚胺类，而色拉唑啉、ST587与可乐定属于咪唑啉类，均含有一咪唑啉环。因此，1984年Bousquet等首先提出了可乐定降压作用很可能是通过一种对儿茶酚胺不敏感而对咪唑啉敏感的受体来实现的。

有研究利用α2受体拮抗剂咪唑克生发现，在兔肾皮质上也存在对咪唑啉有高度亲合力，而不被儿茶酚胺识别的结合位点，这些位点均表现出对儿茶酚胺的亲和力微弱而对咪唑啉类化合物亲和力极高的特征。正是基于这些发现，使得上述中枢和外周的结合位点被称为咪唑啉结合位点(IBSs)。随后的研究证明IBSs就是IR[2]，1992年国际药理学会命名委员会将其正式命名为IR。Ernsberger等[3]研究也进一步证实可乐定等咪唑啉类化合物的降压作用是由IR介导的。

1 咪唑啉受体的生物学特征

根据IR的体内分布、生化特性及与标记的不同放射性配体亲和力差异，IR主要分为I1R和I2R两大类。I1R以被[3H]-对氨基可乐定标记为特征，对可乐定敏感，与可乐定和咪唑克生均能高亲和力的结合；I2R以被[3H]-咪唑克生标记为特征，对咪唑克生敏感而对可乐定不敏感。I1R分子量约为33～43 kD；I2R为非糖基化的蛋白质，可能是一单体，分子量约为60～66 kD。I1R主要位于细胞表面，与G蛋白偶联；I2R主要位于线粒体膜上[4]，不与G蛋白偶联，与K+通道开放、线粒体Ca2+释放及单胺氧化酶[5]有关。

IR广泛存在于人类和动物的各器官组织。I1R主要分布于大脑和脑干，也发现于下丘脑、海马和纹状体，在延髓腹外侧尤其是NRL的C1区密度较高，但大脑皮层中不存在[6]。在人的血小板、肾脏和前列腺中也有I1R。I2R分布更为广泛，脑的许多区域包括大脑皮层均有分布，还存在于肾上腺嗜铬细胞、肝、肾、脂肪细胞、胰岛B细胞、血小板、前列腺和胎盘。血管平滑肌细胞和内皮细胞中亦含有I2R。

亚细胞分布研究表明，脑中I1R位于神经元的原生质膜上，在星形胶质细胞中却没有[7]；I2R几乎专一性地分布于星形胶质细胞线粒体外膜上，而神经元中没有[6]。人和兔肝脏细胞、牛肾上腺嗜铬细胞的I2R也位于线粒体外膜上[4]。微序列分析表明，I2R含有4条多肽，其自身也存在异质性，根据I2R对阿米洛利敏感与否又将其分为2种亚型：I2aR与阿米洛利的亲和力高，而I2bR与阿米洛利的亲和力较低。I2aR与I2bR的分子量分别为61 kD和55 kD。 近年来有研究表明，胰岛B细胞、交感神经突触前膜以及多种离子通道均存在另一种新的咪唑啉结合位点，其受体动力学及功能与已知I1R、I2R均不同，可能是一种新的受体(或结合位点)亚型，有学者将其称为I3R。

2 作用于咪唑啉受体的药物

2.1 常用的咪唑啉受体激动剂 可乐定等经典的第一代中枢性降压药早在20世纪50年代就应用于临床，它们作用于延髓血管运动中枢α2受体，刺激中枢抑制性神经元放电，减少交感神经冲动，降低周围血管阻力而降压。可乐定也是一种非选择性IR激动剂，降压效果良好，对一些难治性高血压常作为三线药物起着“最后一招”的作用，但镇静、嗜睡、抑郁、口干及停药后的反跳现象等不良反应频繁，使其临床应用大幅受限。多年来人们也认为这是激动α2受体后与降压效应伴随的不良反应，无法将两者分开。自从提出IR并得到证实后，二十世纪八九十年代欧洲一些学者陆续开发了第二代中枢性降压药——选择性IR激动剂，其化学结构、降压效果均与可乐定相似，而不良反应明显较轻，利美尼定和莫索尼定是此类药物的代表[8]。

2.1.1 利美尼定 利美尼定(Rilmenidine)分子式为C10H16N2O，分子量180.25，是由法国Servier制药公司研发的第一个选择性作用于IR的中枢性抗高血压药，1988年在法国首次上市。利美尼定是噁唑啉衍生物，是将咪唑啉环内的“NH”换成了电子等排体“O”，化学结构与咪唑啉相似，其对IR的选择性是可乐定的2.5倍。

利美尼定主要是通过激动I1R发挥降压作用，降压的同时能反射性地增加迷走神经张力、降低交感神经冲动，使心率减慢、肾素活性下降、血管张力降低[8]。本品也有较强的排钠利尿作用，作为一线抗高血压药，可与阿替洛尔、氢氯噻嗪媲美。在局灶脑缺血性梗死的动物模型中，利美尼定兴奋星形胶质细胞线粒体上的I2R，能减少梗死灶；还可阻断Ca2+内流，减少神经元细胞内Ca2+浓度，保护神经细胞[9]。

利美尼定对大部分高血压患者安全、有效，主要适用于轻、中度原发性高血压，也可用于顽固性高血压，是所有降压药物中对心脏血流动力学和心脏电生理影响最小的药物。在收缩压、舒张压和平均动脉压降低的同时，心率、心肌收缩力、每搏量、每搏指数和心脏指数等均无变化。利美尼定与利尿药合用，降压作用持久而稳定；与各种血管扩张药合用时，降压作用强烈。长期治疗还能有效改善高血压患者的左心肥厚[10]。

研究发现，高血压高危人群包括伴有高脂血症、糖尿病、慢性肾炎、心绞痛或心力衰竭[11]的高血压患者，持续服用利美尼定1～2 mg/d 3个月后，80%的患者血压能降至正常水平，如加用另一种抗高血压药，94%的患者能获得良好的降压效果，并在长达一年的临床观察中未出现严重不良反应。利美尼定结合IR的能力比结合α2受体高2.5倍，因此，激动α2受体引起的口干、抑郁、焦虑、失眠、感觉障碍、警觉性降低等不良反应明显减少，这使利美尼定比可乐定更易被患者接受。本品还能增加压力感受器的敏感性，在老年患者中较少引起体位性低血压，不加重心血管危险因素，不改变肾脏功能，不影响电解质、糖和脂质代谢，对一些高血脂患者甚至有降脂作用。

2.1.2 莫索尼定 莫索尼定(Moxonidine)分子式为C9H12N5OCl，分子量241.66，是由德国Beiersdorf公司研发的第二个选择性作用于IR的中枢性抗高血压药，1991年首次推向市场。

莫索尼定系一强效、高选择性I1R激动剂，和利美尼定的中枢作用均在延髓腹外侧同一个位点，对I1R的选择性是利美尼定的3倍，对I1R亲和力较α2受体高40～70倍。研究证实，莫索尼定通过兴奋中枢I1R，减弱交感神经张力，抑制肾素分泌，降低外周血管阻力而降压[8]。本品口服、皮下注射、静脉注射均能降低各动物模型的血压，且呈剂量依赖性，在体内其与血压下降程度亦明显相关。降压的同时不影响心率和心输出量，并伴有血浆儿茶酚胺浓度和肾素活性下降[12]。

口服本品吸收迅速、完全，0.4 mg/d可在24 h持续有效降低血压。莫索尼定作用于肾脏I1R引起轻度的排钠利尿作用。对于Ⅰ、Ⅱ期高血压患者，其降压效能与可乐定相当，治疗6个月可改善左心肥厚[11]。莫索尼定还可防治急性心肌缺血或再灌注引起的心律失常，提高患者存活率[13]。

莫索尼定推荐剂量为0.2 mg/d口服，3周后可根据需要调整至0.4 mg/d，最大剂量为0.6 mg/d。本品降压作用可靠，疗效与硝苯地平、卡托普利等一线抗高血压药相当，口干、乏力、头痛、嗜睡等不良反应发生率低，无镇静作用，也不引起体位性低血压。对血糖、血脂、电解质、肝药酶和肌酐清除率等生化指标无不良影响，停药后血压无反跳现象。莫索尼定应避免与β受体阻滞剂合用，可能会增加酒精、镇静催眠药的作用，禁用于病态窦房结综合征、心脏传导阻滞、静息时心率<50次/min、恶性心律失常、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、严重肝病和肾脏损害者。

2.2 常用的咪唑啉受体拮抗剂

2.2.1 咪唑克生 咪唑克生(亚达唑散，Idazoxan)是一种新型的人工合成化合物，分子式为C11H12N2O2，分子量204.23。咪唑克生为非特异性IR拮抗剂，是IR和α2受体的混合阻断剂，既可拮抗I1R，又可阻断I2R，与I2R亲和力较高。

研究发现，咪唑克生能提高大鼠的摄食行为，增加大鼠摄食量[14]，这一作用是通过I1R介导的，并且运用咪唑克生及相应的IR激动剂或拮抗剂能有效治疗厌食症或食欲亢进症。有研究显示，大鼠脑动脉闭塞引起的局部缺血梗死体积可被咪唑克生减少22%，表现出神经保护作用，也说明了咪唑克生介导IR参与保护神经元。中枢给予咪唑克生可减弱莫索尼定的降压效应，并削弱莫索尼定的排钠利尿作用。有研究发现，咪唑克生阻断I2R可抑制血管平滑肌细胞增殖，在动物模型中可治疗动脉粥样硬化、冠脉血管成形术后或非血管成形术所致血管损伤后的动脉阻塞，以及糖尿病视网膜增生等因血管增生引起的疾病。也有临床研究表明，因动脉粥样硬化斑块所致髂骨动脉狭窄几乎阻塞的患者，每天口服咪唑克生50 mg，1个月后病情得以稳定。

2.2.2 依法克生 依法克生(益法罗辛，Efaroxan)是一种用于制备治疗亨廷顿舞蹈病等神经系统障碍和病症的新型医药原料(人工合成的中间体化合物)，分子式为C13H16N2O，分子量216.24。依法克生也是一种非特异性IR拮抗剂，不仅高选择性地作用于I1R，对α2受体、I2R等受体也有不同程度的亲和力[15]。

有研究发现，莫索尼定、利美尼定能够浓度依赖性地引起大鼠PC12细胞上磷脂代谢产物DAG与AA的增加，此作用可被依法克生抑制。依法克生也可阻断莫索尼定及可乐定的镇痛作用和中枢降压作用，但在胰岛素分泌上起激动剂的作用。研究表明，依法克生刺激胰岛素分泌的作用位点既不是I1R也不是I2R。胰岛B细胞上有I2R和I3R存在，I2R与胰岛素分泌无关，而I3R与胰岛素分泌有关。依法克生与I3R结合后关闭K-ATP通道，促进胰岛素释放。另有学者研究显示，在细胞内外钙离子浓度恒定不变的条件下，依法克生呈葡萄糖依赖性地增加胰岛素分泌，据此推测K-ATP通道并不是依法克生的唯一结合位点，其促胰岛素分泌的作用环节可能位于胰岛素分泌颗粒的出胞过程中。

3 研究前景与展望

IR的发现分离了中枢性降压药的治疗作用与不良反应(激动α2受体导致)，对IR作用机制的研究深化了研究者对许多生理活动和病理过程的认识。IR不仅与血压调节、胰岛素分泌、神经元保护、肾脏排钠利尿、促进细胞增殖[16-20]等重要生理功能相关，还参与了抑郁症、海洛因成瘾、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病等多种精神神经疾病的发生过程[21-23]。而有关IR的蛋白结构、基因序列、生理功能、信号转导途径及兴奋/阻断IR可能产生的药理学作用等诸多问题尚未阐明，仍需进一步探讨。

对IR的认识目前尚处于初步探索阶段，许多研究方法亟需完善，但其已成为药物研制的新靶标，特别是近年开发的一些I1R药物具有更强的耐受性和有效性，利美尼定和莫索尼定均已成为一线抗高血压药物。随着药理学和相关学科对IR研究的不断深入，针对其生理功能和作用机制设计出高选择性的激动剂或拮抗剂，有望为临床提供疗效更满意的药物，开辟出新的治疗途径。

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Research progress on imidazoline receptor and its agonists and antagonists

PAN Wei-nan,DENG Shui-xiu*

(Department of Pharmacy,Hunan Food and Drug Vocational College,Changsha 410208,China)

Imidazoline receptor (IR) is not only associated with important physiological functions including blood pressure regulation,insulin secretion,neuron protection,renal natriuresis and promoting cell proliferation,but also involved in the neurological and psychiatric disorders such as depression,Parkinson′s disease,heroin addiction,Huntington′s disease and Alzheimer′s disease.This paper summarizes the research progress on the biological characteristics of IR and its agonists and antagonists.

Imidazoline receptor; Rilmenidine; Moxonidine; Idazoxan; Efaroxan

2014-09-14

湖南食品药品职业学院药学系，长沙 410208

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201505027