生物可降解纳米药物转运系统研究进展

洪伟勇，章文红，王石健，夏修远，王金明



生物可降解纳米药物转运系统研究进展

洪伟勇*，章文红，王石健，夏修远，王金明

纳米药物载体有延长药物作用时间、增加疗效、降低毒副作用、缓控释给药等优点。而生物可降解高分子材料因其良好的生物利用度、载药能力和控释能力以及较低的毒性而被广泛用于纳米药物。本文综述了聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)高分子化合物制备纳米粒的合成和载药方法及应用。

生物可降解纳米粒；聚乳酸-羟基乙酸共聚物；聚乳酸；聚己内酯

0 引言

大量实验证明，药物制成纳米制剂后能显著提高生物活性、溶解性而提高治疗效果。纳米药物还具有减缓药物降解、减少药物被网状内皮吞噬系统吞噬、增强组织特异吸收、提高生物利用度、延长体内循环时间和提高细胞渗透性等优点。因此，纳米粒制剂成为近几十年药物转运系统的研究热点。纳米药物的制备关键是选择合适的高聚物载体来改良药物的性质以达到最佳的治疗效果。纳米粒的制备方法与其他囊泡的制备方法类似，但载药过程不同[1]。纳米制剂的靶向性主要取决于纳米粒的粒径、表面电荷、表面修饰以及水溶性，其中粒径和粒径分布决定了制剂和细胞膜的相互作用以及对生理屏障的穿越能力。在进入细胞的过程中，表面电荷起着决定性的作用[2]。表面修饰可以延长纳米粒的体内循环时间，例如包被水溶性大分子可形成很多侧链，在空间上把血浆蛋白阻隔开[3]。高聚物的分子量对药物的释放有直接的影响，大分子高聚物制备的纳米粒在体外的释药时间较长[4]。

本文对癌症、糖尿病、精神病等治疗药物的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)的纳米粒制剂研究进行综述。重点关注纳米粒制剂的载药机理、包封率、包封特异性和释药机理等。

1 纳米粒的制备和载药

1.1 纳米粒的制备方法 根据不同的应用需求和载药特性，纳米粒的制备一般有两种方法：聚合物的分散法，单体聚合法。如用分散方法从PLA、PLGA和聚ε-己内酯等制备生物可降解的聚合纳米粒有很多方法。主要有：溶剂挥发法、溶剂扩散法、自乳化法、超临界流体法等。

1.2 载药 纳米粒载药的方法有两种，一种是在聚合物制备的同时将药物包裹在纳米粒内；另一种是纳米粒制备完成后通过吸附法载药。前者较后者载药量大。

2 PLGA

PLGA由乳酸和羟基乙酸随机聚合而成，生物相容性良好，无毒，成膜的性能良好，是应用最广泛的载体材料。PLGA纳米粒常用溶剂蒸发法[4]、界面沉淀法[5]、乳化交联法[6]和沉淀法[7]等制备，广泛用于蛋白质多肽类药物、纳米抗原和生长因子等领域。PLGA的表面修饰、药物分子量、乳酸和羟基乙酸的配比等因素对纳米药物的释药和有效响应的影响很大[8]。已成功研制出多种药物的PLGA纳米粒制剂。

2.1 PLGA纳米粒包封抗癌药物的研究应用 多种经优化的载抗癌药PLGA纳米粒已研制成功[9]。该制剂克服了药物溶解度低、生理条件下不稳定等问题，并且能够渗透毛细血管进入细胞实现胞内释药[10]。经过表面修饰的纳米粒还具备对肿瘤或者其他组织的靶向性[11]。PLGA纳米粒9-硝基喜树碱、载紫杉醇、氧杂蒽酮等抗癌药物的制剂也被成功研制并实现药物转运。

2.1.1 载羟基喜树碱PLGA纳米粒 羟基喜树碱等喜树碱系列药物主要作用于核酸拓扑异构酶Ⅰ，但这类药物具有低水溶性，在生理pH下内酯环会水解而失去抗癌活性。沉淀法制备的载羟基喜树碱PLGA纳米粒的粒径为150～200 nm，动物实验表明，PLGA载药纳米粒能显著提高药物在血液和肿瘤组织中的浓度，并且能有效提高药物的抗肿瘤活性[12]。

2.1.2 载紫杉醇PLGA纳米粒 紫杉醇对乳腺癌、卵巢癌、胃癌等有较好的疗效，但其在水中几乎不溶而导致应用限制。PLGA混合维生素E和TPGS用溶剂蒸发萃取法包囊紫杉醇已实现体外控释[13]。该剂型的活性和给药速度较传统剂型有了较大的提高。使用特定的添加剂可以获得抗肿瘤活性药物包封率高达100%的纳米粒。此外，载紫杉醇PLGA纳米粒还能显著延长药物和肿瘤细胞的接触时间，而提高药物的抗癌效率[14]。

2.1.3 载氧杂蒽酮PLGA纳米粒 氧杂蒽酮是含有二苯基-γ-吡喃酮骨架的杂环化合物，能抑制巨噬细胞产生氮氧化合物达到抗癌目的。乳化-溶剂蒸发法制备的氧杂蒽酮的PLGA纳米粒可以有效提高难溶性氧杂蒽酮的溶解度。该剂型的物理稳定性长达3～4个月，释药机制表明药物和聚合物有相互作用[15]。

2.2 载糖尿病药PLGA纳米粒 根据给药方法，糖尿病患者需要频繁皮下注射胰岛素以维持血糖浓度。添加氧化铁的PLGA和反丁二烯酸酐低聚物的1.6%的锌胰岛素制剂可以口服。该纳米粒可以保持胰岛素在制备和转运过程中的完整性。溶剂蒸发法制备的纳米粒包封率超过75%，固体/油/水法制备的纳米粒的粒径和包封率分别为223～243 nm和0.3%～12%[16]。

2.3 载精神病类药物PLGA纳米粒 氟哌啶醇是最早用于治疗精神分裂和更严重精神疾病的药物。载氟哌啶醇PLGA纳米有缓释效果，PLGA的端基在包封和释药时对氟哌啶醇有很大的影响，含羟基的PLGA纳米粒的载药率为30%，而羟甲基化的PLGA纳米粒的载药率仅为10%。氟哌啶醇在具端基的PLGA纳米粒中的载药率是去端基PLGA纳米粒中的3倍，而前者有更低的突释浓度和更长的释药时间[17]。

2.4 载雌二醇PLGA纳米粒 雌二醇常单独或者和黄体酮配合用于绝经后激素代替治疗。PLGA的分子量和构成可以改变纳米粒的体内外释药特性，增加PLGA分子量和乳酸含量可减少体外药物释放，低分子量PLGA纳米粒则不能释药。雌二醇PLGA纳米粒可以提高生物利用度，降低给药频率而减少毒副作用并增加患者顺应性[18]。

3 聚己内酯PCL

PCL在生理条件下酯键可被水解降解而广泛用于药物转运系统，由于降解速度缓慢，PCL被广泛应用于植入式制剂。PCL纳米粒常用的制备方法：沉淀法、溶剂替换法和溶剂蒸发法等。

3.1 PCL纳米粒包封抗癌药物他莫昔芬的研究应用 他莫昔芬是雌二醇竞争性拮抗剂，能使细胞分裂停滞在G0期和Gm1期，阻止肿瘤细胞的生长而实现抗肿瘤。溶剂替换法制备的经PEO修饰的PCL纳米粒的包封率为90%，载药量为10%。静脉注射后纳米粒主要聚集在肝脏，PEO-PCL纳米粒的血液滞留时间显著延长，在肿瘤组织聚集效应明显增强[19]。

3.2 载糖尿病药PCL纳米粒 PCL聚乙二醇嵌段共聚物制备的纳米粒为口服胰岛素的载体。糖尿病模型大鼠口服给药实验表明，该制剂有良好的降血糖作用，同时还能提高血清中胰岛素浓度并维持较长的时间。荧光标记的胰岛素实验表明，纳米粒在肠粘膜有很强的吸附性。该纳米粒可以保留药物口服活性及肠粘膜吸附性，实现了药物肠吸收[20]。

3.3 载氯硝西泮PCL纳米粒 氯硝西泮能增强γ-氨基丁酸(GABA)的作用，低水溶性限制了药物的临床应用。聚(N-异丙基丙酰胺)-b-聚(3-己内酯)(PNPCL)嵌段共聚物载氯硝西泮的纳米粒经溶剂蒸发法制备并具有温度感应性。表面经PNiPAAm水凝胶修饰的纳米粒释药实验表明，额外的扩散障碍减缓了药物的释放。在纳米粒表面添加热敏性聚合物可能调节氯硝西泮的释药模式[21]。

4 PLA

PLA具有良好的生物相容性，是制备纳米粒的良好材料。PLA纳米粒常用的制备方法有溶剂蒸发法、溶剂替换法、盐析法等。

4.1 载瑞格列奈PLA纳米粒 瑞格列奈与胰岛B细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体偶联的ATP敏感性钾通道关闭，抑制钾离子从B细胞外流，细胞膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌以实现降糖作用。溶剂萃取法制备的纳米粒粒径为(108.6±3.4)nm～(220.6±1.2)nm，包封率高达(81.4%±1.8%)～(92.7%±1.4%)。体外实验表明，该制剂呈零级释药；体内实验表明，对比传统片剂，纳米制剂能显著延长有效血药浓度时间，以降低给药频率，提高患者顺应性[22]。

4.2 载冬凌草甲素PLA纳米粒 冬凌草甲素能诱导淋巴恶性肿瘤细胞生长阻滞和程序性死亡，但其水溶性差，体内半衰期短。高压均质法制备的载药纳米混悬液的粒径为(897.2±14.2)nm；K562细胞MTT实验结果表明，纳米溶液的IC50为12.85 μmol/L，而药物溶液的IC50为8.11 μmol/L；体内外抗肿瘤结果表明，相同剂量下，纳米制剂抑制肿瘤细胞生长的效果明显优于药物溶液[23]。

5 结论

纳米粒是具有开发潜力的新型药物载体，纳米粒运载药物克服了传统药物载体的许多缺陷，具有很多优势，如无免疫原性、无细胞毒性，实现药物长循环，增加药物溶解性，靶向给药等。因此，在运载抗肿瘤药、蛋白类药物、抗艾滋病药等方面有广阔的应用前景。但是，纳米粒在应用中也存在不少缺陷，仍需改善其理化性质及合成方法。主要有以下几方面：开发新型无毒、生物可降解、生物相容性好的载体；对纳米粒进行表面修饰，提高靶向性、载药量、可控释性；优化纳米药物合成技术、加工工艺，改进制备技术，向工业化发展。

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Development of biodegradable polymeric nanoparticles based drug delivery systems

HONG Wei-yong*,ZHANG Wen-hong,WANG Shi-jian,XIA Xiu-yuan,WANG Jin-ming

(Taizhou Municipal Hospital of Zhejiang Province,Taizhou 318000,China)

Nanoparticulate drug delivery systems have advantages over conventional drug delivery systems due to their long drug duration,improvement of therapeutic value,less toxic properties,and control release.Biodegradable nanoparticles have been used frequently as drug delivery vehicles because of their good bioavailability,drug-loading ability and controlled-release ability and small toxicity.In this paper,the development of preparation methods of biodegradable polymeric nanoparticles including PLGA,PLA,PCL of drug and their clinical application are reviewed.

Biodegradable polymeric nanoparticles; PLGA; PLA; PCL

2014-09-10

浙江省台州市立医院，浙江 台州 318000

浙江省医药卫生科技计划(2011KYB144)；台州学院青年基金(2012QN33)

10.14053/j.cnki.ppcr.201505028

*通信作者