老年患者应用头孢孟多酯钠致凝血功能异常2例报告

礼希曦 范姝丽 齐国先

1 临床资料

1.1 病例一 患者男，87岁，入院前因脑血管疾病卧床6月余，平时意识欠清，因无明显诱因突发呼吸困难、意识不清、发热(体温最高37.5℃)来我院就诊，诊断为“吸入性肺炎、重症感染”，对症给予抗炎等治疗，上述症状有所缓解后入我科。既往有高血压病史10年，多发性脑梗死病史10年，脑出血病史4月余。肝炎病史60年，肝硬化病史40年，脂肪肝病史10年，双下肢动脉硬化闭塞症5年余。入院查体:体温(T):36.7℃，脉搏(P):76次/min，呼吸(R):18 次/min，血压(BP):140/70 mmHg。神志不清，营养状态差，周身可见多处褥疮，呼吸平稳，右肺底可闻及湿啰音，心律齐，心脏各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹部平坦、柔软，肝脾肋下未触及，双下肢浮肿，双足背动脉搏动未触及。入院后进行抗感染、扩冠脉、降低心肌耗氧、营养心肌、降压、改善脑循环、营养脑细胞、化痰、保护胃黏膜、提高免疫力、补充多种维生素等治疗。

患者住院期间予下胃管、鼻饲饮食，饮食以蛋白粉、肉泥、蔬菜泥等为主。根据发热及感染情况，共给予头孢孟多酯钠4次。第1次:2013年12月3日患者出现发热，给予头孢孟多酯钠2.0 g，2次/d静滴，应用3 d，无好转，抗生素升级为头孢哌酮舒巴坦钠。此次因用药时间短，监测凝血指标资料不完整。第2次:在头孢哌酮舒巴坦钠应用1周后，患者病情好转，改为头孢孟多酯钠2.0 g，2次/d静滴，应用10 d，患者病情平稳停用。监测凝血酶原时间(PT)、肌酐(Cr)、血清前白蛋白(PA)的变化如下:(1)用药前:PT为 15.4 s、Cr 为 64 μmol/L、PA 为 16.4 mg/dl;(2)用药 3 d后，PT为 16.1 s、Cr为75 μmol/L、PA 为 19.8 mg/dl;用药 10 d 后，PT 为 16.1 s、Cr为 91 μmol/L、PA为18.1 mg/dl。(3)停用后的第7天即复查PT为13.8 s，已恢复正常，Cr为104 μmol/L，PA为14.7 mg/dl(停药后的第4天为13.7 mg/dl)。可见应用头孢孟多酯钠期间，凝血指标PT轻度延长，Cr水平偏高且呈上升趋势，PA有下降趋势，停药后血清前白蛋白所需恢复时间偏长。第3次:2014年1月6日至2014年1月26日患者无明显诱因出现发热，白细胞及中性粒细胞比率升高，再次给予头孢孟多酯钠，共应用20 d。用药期间，PT、Cr及PA变化规律同第2次。第4次:2014年3月26日患者持续低热，考虑长期卧床存在反复误吸致肺内感染的可能，再次应用头孢孟多酯钠。期间 PT、Cr、PA的变化如下:(1)PT:用药前3 d，PT为15.1 s;用药的第5天测 PT为30.1 s，立即停用头孢孟多酯钠于第2日复查PT为37.9 s，予以输血浆1次并肌肉注射维生素K1，次日复查PT为17.1 s，2 d后再次复查PT为15.2 s，已恢复正常。(2)Cr在此期间呈高水平:用药前 Cr 225 μmol/L;用药的第 5天 Cr为 211 μmol/L。(3)PA:用药前为23.4 mg/dl;用药的第5天为21.6 mg/dl;停用后的第7天为22.9 mg/dl。此次用药可见患者Cr明显异常，均 ＞200 μmol/L，同时PT 较前2次Cr水平在100 μmol/L左右时明显延长，停用头孢孟多酯钠后PT恢复正常。PA仍在凝血异常时呈下降趋势，停药后1周逐渐上升。

1.2 病例二患者，男，90岁，以“反复胸闷、胸痛40余年，间断左下肢疼痛1月”为主诉入院。患者40余年前无明显诱因出现心前区不适症状反复发作，多由劳累及情绪激动诱发，休息或服用硝酸酯类药物约数分钟可缓解，于我院诊断为冠心病。患者近3、4年因双下肢动脉硬化闭塞症出现行动不便，1月前患者开始出现左下肢间断剧烈疼痛，左下肢不能触碰，完全卧床，为进一步诊治入院。既往史:高血压30余年。11年前(2003年)患者因房颤伴长间歇并有头晕症状置入心脏永久起搏器，并于2009年进行更换。糖尿病10余年，口服降糖药治疗。入院查体:T:36.6℃，P:60次/min，R:20次/min，BP:100/60 mmHg，意识模糊，右肺底闻及散在湿啰音，心音低钝，心率60次/min，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛，双足背动脉搏动未触及，双足略浮肿。左足跟处2处褥疮，左髋部有约6 cm×7 cm大小褥疮、皮肤发黑粗糙。入院后进行抗血小板凝聚、营养心肌、改善微循环、降糖、营养神经等治疗。

患者入院时查血常规提示中性粒细胞比例升高，右肺底闻及散在湿啰音，且患者因左下肢疼痛已完全卧床近1月，考虑存在吸入性肺炎及足跟褥疮破溃处感染的可能，于2014年6月17日开始给予头孢孟多酯钠2.0 g，2次/d静滴，共用9 d。此患者PT、Cr、PA的变化如下:(1)PT:用药前为14.1 s，用药的第9天PT为17.2 s，立即停用头孢孟多酯钠并于第2日复查PT为18.3 s，继续监测凝血指标于停药后第4天测得PT为16 s、第7天PT为14.4 s，恢复正常。(2)Cr在此期间呈高水平:用药前Cr为232μmol/L，因用药期间加用了前列地尔改善微循环，测得2次Cr值分别为140 μmol/L和161 μmol/L。停药后第4天 Cr为165 μmol/L。(3)PA:用药前为28 mg/dl，用药第5天为19 mg/dl、第9天为14.2 mg/dl;停用后的第4天测得12.5 mg/dl、第7天为13.4 mg/dl、第 11 天为 15.8 mg/dl。

2例患者出现凝血功能异常后未更改长期医嘱用药，仅停用头孢孟多酯钠，凝血指标即恢复正常。

2 讨论

β内酰胺类抗生素是临床上最常用的抗菌药物，这类抗生素抗菌谱较广、抗菌活性强、毒性低、相对安全、严重不良反应少，包括青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、单环内酰胺类及其他非典型β内酰胺类抗生素［1-2］。近年来随着头孢菌素临床应用的增多，其引起的不良反应也日趋增多［3-4］，其中血液系统的损害、凝血功能障碍和出血并发症可能是头孢菌素不良反应中最严重的一种血液学不良反应。但是大多数与头孢菌素相关的出血，主要是由于对维生素K有反应的低凝血酶原血症(PT延长可以证实)和获得性血小板功能缺陷(出血时间延长可以证实)［5-6］。作为第二代头孢菌素的头孢孟多酯钠进入体内迅速水解为头孢孟多，特别容易引发凝血功能障碍和出血并发症，Agnelli等［7］的研究比较了头孢孟多、头孢曲松和头孢他啶对凝血功能的影响，发现头孢孟多和头孢曲松含有N-MTZ结构能使PT显著延长，同时该研究也阐明了头孢孟多所致凝血功能障碍和出血并发症与肾功能不全和维生素K依赖的凝血因子缺乏有关。其他研究报道也阐述了相似观点，肾功能不全致血中药物浓度过高而产生不良反应，营养不良病人则与维生素K的减少有关［8］，因此上述不良反应多见于接受全胃肠外营养不良病人和肾功能障碍的病人。

此2例患者均为高龄老人，且长期卧床、进食差、营养不均衡，同时均存在肾功能不全，因此应用头孢孟多酯钠后易发生以上所述的凝血功能障碍，而且发现凝血功能障碍程度与Cr升高程度相关，第 1例患者，在 Cr 90 μmol/L 左右时，PT在 16 s左右，而当 Cr升至 200 μmol/L之后，PT延长至30 s以上。而第2例患者Cr在160 μmol/L左右时 PT最高升至18.3 s，可见Cr值越高，凝血功能障碍越重，同时在这2例患者中观察到，在凝血功能障碍期间，血清PA呈下降趋势，停药后1周左右逐渐上升，这一点还需要更多病例进一步证明。

通过上述病例，可见对于长期卧床、意识欠清、易患吸入性肺炎、泌尿系感染、褥疮等各种感染性疾病的老年患者，应用抗生素机会较多，在病程中可能相继应用多种抗生素，而在应用的众多抗生素中头孢孟多酯钠更易出现凝血功能障碍，因此在选择抗生素时需要特别注意，尤其是同时伴有进食差、肾功能不全、血清PA有下降趋势时，在选择应用头孢孟多酯钠时需特别注意监测凝血功能。只有严密观察并恰当的调整治疗剂量及方案，才能使抗菌治疗有效安全。

［1］祖玉梅.β内酰胺类抗生素的应用与发展现状［J］.中国实用医药，2010，5(30):246-248.

［2］Lagacé-Wiens P，Rubinstein E.Adverse reactions to β-lactamantimicrobials［J］.Expert Opin Drug Saf，2012，11(3):381-399.

［3］王传功，管华.头孢菌素类抗生素的不良反应［J］.济宁医学院学报，2004，27(1):70-72.

［4］李雅玲，李富华，李珊.头孢菌素类抗生素的不良反应与预防分析［J］.临 床 合 理 用 药，2012，5(12A):83-83.

［5］陈昀，沈志祥.头孢类抗生素的血液学毒性反应［J］.临床内科杂志，2003，20(9):455-457.

［6］刘云芳，杨舒.β-内酰胺类抗生素对凝血功能影响的研究［J］.现代检验医学杂志，2008，23(4):118-119.

［7］Agnelli G，Del Favero A，Parise P，et al.Cephalosporin-induced hypoprothrombinemia:Is the N-methylthiotetrazole side chain the culprit?［J］.Antimicrob Agents Chemother，1986，29(6):1108-1109.

［8］于威，金海波.关于头孢菌素类药物的综述［J］.黑龙江科技信息，2010，13(5):210-210.