不同抗血小板药物对急性冠脉综合征患者血小板活化指标的影响

赵子粼 黄梁艳 覃善都

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是临床上常见的心血管急症之一，病死率和发病率极高。易损斑块是ACS共同的病理基础，抗血小板治疗是该症治疗的关键［1-2］。替格瑞洛作为一种新型的口服抗血小板药物近年来受到广泛重视［3］。本研究采用随机对照研究比较氯吡格雷和替格瑞洛的临床疗效，并探讨抗血小板聚集对血小板活化指标的影响，为ACS的治疗提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2013年3～12月解放军第三○三医院心血管介入治疗中心的72例择期行经皮冠脉动脉介入治疗(PCI)的ACS患者。纳入标准:(1)年龄范围:50～80岁;(2)确诊为不稳定型心绞痛(UA)、急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死;(3)拟行择期PCI者。排除标准:(1)过去6月有冠状动脉重建史;(2)2周内服用氯吡格雷、替格瑞洛或血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)抑制剂;(3)患有肿瘤或自身免疫系统疾病;(4)凝血功能障碍病或出血倾向;(5)1年内患脑血管意外。本研究经伦理委员会批准，遵循知情同意原则。根据计算机产生的随机数字号将入选患者随机分为氯吡格雷组(对照组，n=35)和替格瑞洛组(观察组，n=37)。2组患者年龄、性别、病情、用药等一般资料比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 2组患者基础临床特征

1.2 治疗方法 2组患者住院后均给予扩冠、他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、皮下注射低分子肝素等常规治疗。对72例患者血栓罪犯血管进行介入干预，包括球囊扩张、冠状动脉内支架置入及Zeek血栓抽吸导管吸栓等。PCI术前在常规治疗基础上，对照组予以氯吡格雷负荷剂量300 mg，继以维持量75 mg/d，1次/d;观察组予以替格瑞洛负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg，2次/d。2组均联合服用阿司匹林300 mg/d，维持量100 mg/d。

1.3 指标检测 所有患者于治疗前、治疗后7 d、1月抽取静脉血，采用光密度比浊法检测，以ADP为诱导剂，采血后在血小板聚集仪(Pack-4，美国 Helena公司)上测定血小板聚集率(platelet aggregation rate，PAR);应用美国Coulter Beckman EPICSXL流式细胞仪检测血小板活化指标CD63、CD62P，用EXPO-analysis软件分析，结果以荧光密度(%)表示。

1.4 不良反应发生情况 药物不良反应包括药物相关的呼吸困难、治疗期间出血并发症等;主要不良心脑血管事件包括心源性死亡、再发ACS、卒中事件等。

1.5 统计学分析 所有数据分析均使用SPSS 19.0软件。计量资料以±s表示，组间比较应用重复测量方差分析，计数资料以百分率表示，应用χ2检验进行分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者PAR指标比较 2组患者PAR与治疗前比较，用药后差异均有统计学意义(P＜0.05);观察组与对照组用药后7 d比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，观察组与对照组用药后1月比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表2 2组患者ADP诱导的PAR水平比较(±s，%)

表2 2组患者ADP诱导的PAR水平比较(±s，%)

注:治疗前后比较，*P＜0.05;与对照组比较，△P＜0.05

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2.2 2组患者血小板活化指标比较 与治疗前比较，2组患者血小板活化指标CD63、CD62P均明显下降，差异具有统计学意义(P＜0.05);观察组血小板活化指标于治疗1月后较对照组改善显著，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后血小板活化指标比较(±s，%)

表3 2组患者治疗前后血小板活化指标比较(±s，%)

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与对照组比较，△P＜0.05

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2.3 不良反应观察 所有患者随访6月，均未发现心源性死亡及脑卒中情况。对照组主要心血管事件发生率为28.6%(再发急性心肌梗死3例，再发心绞痛5例，支架内血栓2例)，显著高于观察组的5.4%(再发急性心肌梗死1例，再发心绞痛1例)，差异有统计学意义(P＜0.05);2组各有3例无需特殊治疗的轻微出血，差异无统计学意义(P＞0.05);观察组患者呼吸困难的发生率为13.5%，明显高于对照组2.9%(P＜0.05)，呼吸困难均为轻中度，予以对症治疗后缓解。

3 讨论

ACS包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死、UA，是临床上常见的心血管急症之一，病死率和发病率极高。其病理生理机制是在冠状动脉粥样斑块破裂的基础上引起的血小板聚集和黏附，诱发急性血栓形成，导致冠状动脉部分或完全闭塞。作为影响凝血状态主要因素之一的血小板活化指标在该病早期常出现升高［4］。过去10年，PCI中广泛应用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板，其有效性和安全性得到临床研究证实。但近年来有研究报道高达1/3的患者使用氯吡格雷后血小板抑制作用不达标［5］。氯吡格雷存在起效不够迅速，血小板聚集抑制达标不一致，停药后血小板功能恢复时间较长等局限性。替格瑞洛作为一种新型的口服抗血小板药物近年来受到广泛重视［6］。替格瑞洛药物本身及其代谢产物均有活性，无需经肝脏生物代谢转化激活作用，可快速、强效抑制ADP介导的血小板聚集;替格瑞洛与P2Y12为可逆结合，有效性不受肝CYP2C19基因多态性的影响，从而降低了出血风险。目前美国、欧洲以及我国现行ACS管理指南及PCI指南均推荐替格瑞洛为ACS患者一线抗血小板药物［7］。

本研究结果表明，替格瑞洛比氯吡格雷起效更为迅速，用药后第7天抑制ADP诱导的PAR水平的作用更为强效(P＜0.05);替格瑞洛组患者血小板活化指标CD63、CD62P较对照组下降更明显，且药效持续时间较长，更能有效预防PCI术后支架血栓等并发症的发生，2组比较差异有统计学意义(P＜0.05);替格瑞洛组较氯吡格雷组可明显降低再发急性心肌梗死、再发心绞痛、支架内血栓等主要心血管事件的发生率(P＜0.05)，不增加总体出血发生率(P＞0.05)。由于替格瑞洛与腺苷的结构相似，所以可部分解释替格瑞洛的不良事件(如呼吸困难)与腺苷所致的不良事件相似［8］。本研究结果显示观察组的呼吸困难发生率明显高于对照组(P＜0.05)，均为轻、中度呼吸困难，予以对症处理后均缓解。不良反应比较多的原因考虑可能与部分患者存在肺部疾患有关，因此合并有慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者应慎用此药。

综上所述，PCI联合应用替格瑞洛治疗ACS能够抑制血小板聚集，起效快，作用迅速，能防止血小板血栓形成，术前给药或PCI术中应用疗效更好，能明显降低不良心脑血管事件，不增加总体出血发生率，表明该药物对于治疗ACS有较好疗效及可靠的安全性，值得临床推广。由于本研究中样本量较小，临床上还需增大样本并对远期预后及影响进一步观察探讨。

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