甲氨蝶呤治疗异位妊娠的研究进展

黄玉珠，杨有莲*

（1．内蒙古医科大学（在读研究生），内蒙古 呼和浩特 010010；2．内蒙古医科大学附属医院妇产科，内蒙古 呼和浩特 010010）

受精卵在子宫腔以外着床称为异位妊娠（Ectopic pregnancy，EP），习称宫外孕。其中以壶腹部妊娠最多见，约占95%，其次为峡部、伞部，间质部妊娠较少见[1]。近年来，随着宫腔侵入性操作、紧急避孕药的使用增加以及盆腔炎发病率的上升，EP的发病率呈逐年上升的趋势，并成为妊娠早期妇女死亡的主要原因之一[2]。

1 异位妊娠发病及治疗趋势

目前异位妊娠的发生率约占妊娠总数的2%但病死率约占孕产妇死亡总数的10%左右[3]。刘颖[4]的研究中，2012年的发病率为4.36%，明显高于2005年的2.48%；此8年间对异位妊娠的临床诊疗方法中，保守治疗（7.14%～20.73%）的采用率呈逐年上升的趋势。

汤丽荣[5]对1997年10月～1998年9月（前期组）和2007年10月～2008年9月（后期组）异位妊娠患者发病的相关因素进行回顾性分析，后期组20岁以下构成比由10年前的1.1%上升至4.5%；未婚女性由21.5%上升至41.4%；未育女性由45.7%上升至66.8%。所以，异位妊娠患者有年轻化、未婚及未育比例升高的趋势。

在美国过去的近十年间应用甲氨蝶呤治疗异位妊娠增加了3倍多。手术治疗从2002年的73.9%下降至2007年的64.9%（开腹手术为21.5%和腹腔镜手术为43.5%）[6]。

因此，药物保守治疗在当今的形势下显得尤为重要。

2 甲氨蝶呤

在二十世纪中叶以前，手术为治疗异位妊娠的唯一方法直至有学者第一次将甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）用于治疗异位妊娠并取得成功。以后便开启了应用MTX治疗输卵管妊娠的新纪元。此后更多的学者致力于研究药物治疗异位妊娠。手术已不再是唯一途径，越来越多的人投入到药物治疗异位妊娠的研究中。

2.1 作用机制

四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶。甲氨蝶呤是一类抗代谢药物，该药物的药理机制在于与机体细胞内二氢叶酸还原酶强亲和性，阻断了二氢叶酸转换为四氢叶酸的过程，使细胞内嘌呤和嘧啶的合成受阻，正常的DNA、RNA以及相关的蛋白质不能合成[7]。MTX主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1/S期的细胞也有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。

2.2 疗效

有研究表示[8]，初始血清人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）水平是预测MTX治疗异位妊娠可否成功的最可靠指标。并且血清β-HCG水平在2000～5000 mlU/mL范围内使用MTX治疗异位妊娠成功率高。其结果表示患者的初始血清β-HCG水平低于2121 mlU/mL，MTX治疗成功率达94.7%，失败率达5.3%。当患者的初始血清β-HCG水平等于或高于2121 mlU/mL，成功率达56.7%，失败率达43.3%。

张丽[9]通过甲氨蝶呤不同剂量、不同给药方法治疗宫外孕患者，A组给予MTX0.4 mg/（kg.d），肌内注射，连用5天；B组给予MTX1.0 mg/kg单次肌内注射；C组给予MTX1.0 mg/kg肌内注射，隔天1次，共4次；1周后血β-HCG水平下降幅度：A组＞B组＞C组，而血β-HCG水平下降至正常时间：C组＜B组＜A组，其研究中表明了治疗前血β-HCG水平是最重要的预后因素。

2.3 毒副作用

MTX是抗代谢疗法药物，即是抗肿瘤药，或预防移植体对宿主反应（排斥）之药物。应用其治疗异位妊娠时应排除宫内妊娠。因为MTX有致畸性甚至致死，在妊娠的不同阶段暴露于MTX可导致不同的发育畸形，这与胚胎发育分化密不可分。曾有文献[10]提到1名30岁首次怀孕的女性于56/7周被诊断为异位妊娠，其接受了单剂量MTX治疗（87 mg，50 mg/m2），于72/7周时确定为宫内妊娠，当时阴道B超显示胚胎大小为64/7周。这时患者选择继续妊娠并接受大剂量叶酸治疗（4 g/d）。最终于孕30周因胎儿畸形死于宫内而终止妊娠。文献中亦表达了于妊娠前6周使用MTX有导致胎儿畸形的风险。

有学者[11]将宫内妊娠误诊为异位妊娠接受MTX治疗的8例进行回顾。其中1例于孕5周时接受MTX治疗（50 mg IM），并于孕37周时产下并发法洛四联征、肺动脉闭锁、单肾及骨骼系统畸形的足月儿；1例于孕6周时接受MTX（50 mg IM，2次），于孕30周时产下存在法洛四联征及肾脏畸形的死胎，6例接受MTX后流产（人工流产3例，自然流产3例）。所以，MTX导致不良的妊娠结局不可忽视。

而MTX对以后妊娠无毒副作用，并不增加流产率和畸形率，无远期并发症，安全可靠[12]。

3 联合应用

米非司酮和MTX联合应用表现为协同作用，可快速起效，避免治疗失败危及生命[13]。

有研究显示，单用MTX组治愈率为79.49%，单用米非司酮组治愈率为78.38%，MTX联合米非司酮组治愈率达90.91%[14]。小剂量米非司酮与MTX配伍使用，安全性高，疗效显著，无明显的不良反应，值得临床推广[15]。

并且MTX除了肌肉注射外，亦有经后穹窿穿刺盆腔注射MTX 50 mg+米非司酮+中药作为研究组；单次MTX肌肉注射+米非司酮+中药作为对照一组；米非司酮+中药作为对照二组，其治愈率分别为90.6%、78.1%、62.5%，表明强MTX直接作用于异位妊娠部位效果更佳[16]。张流[17]在腹腔镜下于异位妊娠病灶直接注射MTX，结果显示异位妊娠病灶清除效果佳、安全性高。

但当初始血清β-hCG过高、异位妊娠病灶内有心管搏动、异位妊娠病灶破裂腹腔出血及患者生命体征不平稳等时，建议手术治疗异位妊娠。

综上所述，目前所有妇科临床医师都在向同一个方向努力，即以最小的创伤为异位妊娠的患者提供最安全有效的治疗，最大限度的保留生育能力。这个目标也一直领导着各位妇科临床医师寻求与探索更好的医疗方式为异位妊娠患者解除病痛，尽最大努力保留生育能力。

[1]谢 幸,苟文丽.妇产科学[M].第八版.北京:人民卫生出版社,2013:327.

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