新型2，4，6-三取代嘧啶类衍生物的合成

蔡志强，马维英，侯玲，李素君，候旭，李红超，杨威，刘举

(1.沈阳工业大学 石油化工学院，辽宁 辽阳 111003;2.辽宁大学 药学院，辽宁 沈阳 110036)

嘧啶类化合物是生命活动中一类很重要的物质，广泛存在于人体及生命体内。嘧啶类衍生物具有特殊的结构、生理活性及反应活性等，应用十分广泛，可作为药物中间体，在抗癌、抗艾滋病、抗疟疾、消炎镇痛、抗菌、除草剂、驱虫等方面有重要的药用价值［1-3］。例如抗疟药乙胺嘧啶、降压药米诺地尔、抗癌药5-氟尿嘧啶等药物分子，农药中的杀菌剂乙嘧酚、甲基嘧菌胺中均含有嘧啶结构。嘧啶类衍生物作为药物定位剂和诊治药物的研究早已引起化学家、医学家及生物学家的极大兴趣。该类杂环化合物的合成及其生物活性研究日益成为杂环化学研究的热点，因此，合成该类化合物并将其应用到药物发现领域具有重要的意义。

文献［3］报道的嘧啶类衍生物具有较好的抗肿瘤活性，本研究在其基础上，对此类嘧啶衍生物的6-位进行氨基修饰，期望能够获得活性较好的抗肿瘤药物先导化合物，因此，作者设计并合成了此类化合物，并对其必需的中间体进行了工艺优化。

本文以乙酰乙酸乙酯为原料，依次经环合反应、氯代反应和氨化反应制得6 个2，4，6-三取代嘧啶类似物4a ～4f (见下式)，其中化合物4a、4b 和4f 未见文献报道，所合成的化合物结构均经IR、ESI-MS和1H NMR 表征。该合成路线具有原料易得、操作简单、反应条件温和、产率高、产物易分离等优点，对嘧啶类似物的合成具有重要的参考价值。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

乙酰乙酸乙酯、盐酸胍、三氯氧磷(POCl3)、甲醇、金属钠、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、吗啉、哌啶、4-甲基哌啶、吡咯、脯氨醇、1-(2-羟乙基)哌嗪等均为分析纯。

X-4 显微熔点测定仪;ZF-20D 暗箱式紫外分析仪;DF-101S 集热式恒温加热器;Bruker ARX-500NMR 型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS 为内标);Agient1100 四级杆液质联用仪;Perkin-Elmer Spcetrum-FTIR 型红外光谱仪(KBr 压片)。

1.2 实验方法

1.2.1 2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶(2)的合成 在500 mL 的三颈瓶中，依次加入盐酸胍(11.5 g，0.12 mol)、甲 醇 钠(10.8 g，0.34 mol)和 甲 醇(100 mL)，然 后 滴 加 乙 酰 乙 酸 乙 酯(13.0 g，0.10 mol)的甲醇(100 mL)溶液，1 h 内滴毕，反应过夜。将反应液倒入300 mL 的水中，用乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，水洗，有机相硫酸镁干燥，过滤，蒸干，得到白色粉末固体9.8 g，收率78.4%，m.p.＞300 ℃。FTIR:1 500 cm－1(— C N—)，1 660 cm－1(— C O )，3 050 cm－1(—CH3)，3 400 cm－1(—NH2);1H NMR (DMSO-d6，500 MHz)δ:1.98(s，3H，—CH3)，5.38(s，1H，pyrimidine-H)，6.44(br，2H，—NH2)，10.61(br，1H，—OH);ESI-MS(m/z):126［M+H］+。

1.2.2 4-氯-6-甲 基 嘧 啶-2-胺(3)的 合 成 在100 mL的单口瓶中，依次加入2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶、三氯氧磷、二氯甲烷，加热回流，TLC 监测反应进程。反应毕，蒸除溶剂，小心倒入冰水中，用浓氨水调pH 为10，析出固体，过滤，水洗，干燥，得到淡黄色粉末固体，直接进行下一步反应。

1.2.3 (4)的合成(以4a 为例) 在100 mL 的单口瓶中，依次加入4-氯-6-甲基嘧啶-2-胺(4.3 g，0.03 mol)、2-羟甲基吡咯(12.0 g，0.12 mol)和四氢呋喃(40 mL)，室温搅拌10 h。将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，水洗，干燥，得到淡黄色粉末固体4.8 g，收率77.0%，m.p.127 ～129 ℃，FTIR:1 595 cm－1(— C N)，2 980 cm－1(—CH3)，3 314 cm－1(—OH)，3 468 cm－1(—NH2);1H NMR(DMSO-d6，500 MHz)δ:1.84(m，4H，—CH2—)，2.05(s，3H，—CH3)，2.95(m，1H，—CH—)，3.28(m，2H，—CH2—)，3.41(br，1H，—OH)，3.48(m，2H，—CH2—)，5.64(s，1H，pyrimidine-H)，5.83(br，2H，—NH2);ESI-MS(m/z):209［M+H］+。

用类似的方法合成4b ～4f。

4b:白色固体，收率89.1%，m.p.152 ～154 ℃，FTIR:1 588 cm－1(— C N )，2 958，2 923 cm－1(—CH2—)，3 102 cm－1(—CH3)，3 478 cm－1(—NH2);1H NMR (DMSO-d6，500 MHz)δ:0.88(d，J = 4.0，3H，—CH3)，1.36(m，4H，—CH2—)，1.54(m，1H，—CH—)，2.03(s，3H，—CH3)，3.38(m，4H，—CH2—)，5.88(br，2H，—NH2)，5.92(s，1H，pyrimidine-H);ESI-MS(m/z):207［M+H］+。

4c［4］:白 色 固 体，收 率92.4%，m.p.152 ～154 ℃，FTIR:1 588 cm－1(— C N )，2 958，2 923 cm－1(—CH2—)，3 102 cm－1(—CH3)，3 478 cm－1(—NH2);1H NMR (DMSO-d6，500 MHz)δ:1.46 (m，4H，—CH2—)，1.59 (m，2H，—CH2—)，2.05 (s，3H，—CH3)，3.49 (m，4H，—CH2—)，5.86(br，2H，—NH2)，5.89(s，1H，pyrimidine-H);ESI-MS(m/z):193［M+H］+。

4d［5］:白 色 固 体，收 率93.5%，m.p.176 ～178 ℃，FTIR:1 586 cm－1(— C N )，2 847，2 855 cm－1(—CH2—)，2 966 cm－1(—CH3)，3 442 cm－1(—NH2);1H NMR (DMSO-d6，500 MHz)δ:2.07(s，3H，—CH3)，3.45(m，4H，—CH2—)，3.60(m，4H，—CH2—)，5.91(s，1H，pyrimidine-H)，5.94(br，2H，—NH2);ESI-MS(m/z):195［M+H］+。

4e［6］:类白色固体，收率89.8%，m.p.171 ～173 ℃，FTIR:1 582 cm－1(— C N)，2 865 cm－1(—CH2—)，2 975 cm－1(—CH3)，3 355 cm－1(—NH2);1H NMR (DMSO-d6，500 MHz)δ:2.06(s，3H，—CH3)，3.45 (m，4H，—CH2—)，3.60 (m，4H，—CH2—)，5.91(s，1H，pyrimidine-H)，5.94(br，2H，—NH2);ESI-MS(m/z):179［M+H］+。

4f:淡 棕 色 固 体，收 率79.6%，m.p.145 ～147 ℃，FTIR:1 587 cm－1(— C N )，2 870 cm－1(—CH2—)，2 934 cm－1(—CH3)，3 204 cm－1(—OH)，3 436 cm－1(—NH2);1H NMR (DMSO-d6，500 MHz)δ:2.04(s，3H，—CH3)，2.56(m，2H，—CH2—)，3.42 (m，10H，—CH2—)，3.65 (br，1H，—OH)，5.88(s，1H，pyrimidine-H)，5.94(br，2H，—NH2);ESI-MS(m/z):238［M+H］+。

2 结果与讨论

2.1 氯代试剂对氯代反应的影响

氯代试剂对氯代反应的影响见表1。

表1 氯代试剂对产品收率的影响Table 1 Effect of chlorinated reagents on yield

由表1 可知，氯代试剂的种类对反应收率有很大影响，选择三氯氧磷作为氯代试剂反应收率较高，而以草酰氯为氯代试剂基本产物很少。采用二氯亚砜的方法氯代，副产物多、收率低、反应不完全、反应时间长;而选用三氯氧磷作为氯代试剂可以得到收率高、反应快、副产物少的目标产物，少量的杂质可以通过重结晶的方法除去，此方法适合工业化生产，故三氯氧磷为较佳的氯代试剂。

2.2 温度和时间对氯代反应的影响

温度和时间对氯代反应的影响见表2。

由表2 可知，温度和时间对反应收率的影响较大，温度越低，时间越短，反应收率较低;但时间过长，杂质较多，收率反而降低。通过实验研究表明，较为适宜的温度是40 ℃，反应时间12 h。

表2 温度和时间对产品收率的影响Table 2 Effect of reaction temperature and time on yield

2.3 氨化反应的影响

在嘧啶类衍生物(4c)的合成过程中，有文献报道，在乙腈溶剂中［4］采用醋酸钯作为催化剂，生产成本较高;而本文在四氢呋喃溶剂中，室温条件下，选用无催化剂体系就可以获得较高收率的目标产物，使之适合大批量工业化生产的需求。

3 结论

以乙酰乙酸乙酯为原料，经环合反应、氯代反应和氨化反应制得6 个2，4，6-三取代嘧啶类似物，并对其氯代反应进行了工艺优化，氯代反应优化工艺为:三氯氧磷为氯代试剂，反应温度为40 ℃，反应时间12 h，氯代产物收率达84.8%。整个工艺方案操作简单、反应条件温和、后处理方便、收率高，为嘧啶衍生物的生产合成与应用提供了新的工业化途径。

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