熊去氧胆酸对婴儿肝炎综合征炎症细胞因子的影响

朱　磊，朱俊岭，钮明杨，胡　丹，祁伯祥(徐州市儿童医院，江苏徐州221006)



熊去氧胆酸对婴儿肝炎综合征炎症细胞因子的影响

朱磊，朱俊岭，钮明杨，胡丹，祁伯祥△
(徐州市儿童医院，江苏徐州221006)

［摘要］目的:观察熊去氧胆酸治疗婴儿肝炎综合征的临床疗效，并初步探讨其药理机制。方法:选择76例婴儿肝炎综合征患儿为研究对象，根据治疗方法不同分为常规治疗组及熊去氧胆酸治疗组，另选择同期门诊体检健康儿童20名作为对照组。常规治疗组给予抗病毒、护肝等治疗，熊去氧胆酸治疗组在常规治疗组基础上加用熊去氧胆酸(10 mg· kg(－1)·d(－1))，疗程为2～3周。治疗2周后，比较常规治疗组和熊去氧胆酸治疗组治疗前后血清总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、谷丙转氨酶(ALT)、谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆汁酸(TBA)和TNF-α、IL-6的变化情况。结果: (1)婴儿肝炎综合征患儿血清TNF-α和IL-6均明显高于对照组(P＜0.01)。(2)常规治疗组患儿治疗后血清TBIL、DBIL、ALT、GGT、TBA及TNF-α和IL-6均较治疗前下降，差异有统计学意义(P＜0.01)。(3)熊去氧胆酸治疗组患儿治疗后血清TBIL、DBIL、ALT、GGT、TBA及TNF-α和IL-6均较常规治疗组显著降低，差异有统计学意义(P＜0.01)。结论:在常规治疗基础上加用熊去氧胆酸能更有效减轻婴儿肝炎综合征患儿全身炎症反应，减轻肝脏损伤。

［关键词］熊去氧胆酸;婴儿肝炎综合征;细胞因子

Effects of ursodeoxycholic acid on proinflammatory cytokines in children with infantile hepatitis syndrome

ZHU Lei，ZHU Jun-ling，NIU Ming-yang，HU Dan，QI Bo-xiang
(Xuzhou Children’s Hospital，Xuzhou 221006，China.E-mail: xuzhoupicu2@163.com)

［ABSTRACT］AIM: To observe the effect of ursodeoxycholic acid (UDCA) on the treatment of infantile hepatitis syndrome (HIS) and to investigate its mechanism.METHODS: The children with infantile hepatitis syndrome were divided into conventional treatment group and the UDCA treatment group.Twenty healthy children were selected as normal control.The children in conventional therapy group were given antiviral and hepatoprotective treatments.The children in UDCA treatment group were given ursodeoxycholic acid (10 mg· kg－1·d－1) in addition to the conventional treatment group for 2 to 3 weeks.The levels of total bilirubin (TBIL)，direct bilirubin (DBIL)，alanine aminotransferase (ALT)，glutamyltransferase (GGT)，total bile acids (TBA) and TNF-α，IL-6 were detected before admission and 2 weeks later.RESULTS: The levels of TNF-α and IL-6 were significantly higher in the children with IHS than those in the normal control (P＜0.01).The levels of TBIL，DBIL，ALT，GGT，TBA，TNF-α and IL-6 in conventional treatment group were reduced after therapy (P＜0.01).All the above index in UDCA treatment group were decreased compared with conventional treatment group (P＜0.01).CONCLUSION: On the basis of conventional therapy，ursodeoxycholic acid effectively alleviates the systemic inflammatory response in the children with IHS，reduces the liver damages.

［KEY WORDS］Ursodeoxycholic acid; Infantile hepatitis syndrome; Cytokines

婴儿肝炎综合征(infantile hepatitis syndrome，IHS)是指一组于婴儿期起病、具有肝细胞性黄疸(血清结合胆红素和未结合胆红素均增高，以结合胆红素增高为主)、肝大、质地异常及肝功能损害的临床症候群［1-2］。早期明确诊断并及时采取有效的治疗措施是遏制其进展的关键。近年来，有研究提示［3-4］熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)治疗胆汁淤积性肝炎肝硬化及IHS取得了良好的临床疗效，但仅限于初步临床疗效观察。本研究采用熊去氧胆酸治疗IHS，并初步探讨其药理机制。

材料和方法

1临床资料

2012年3月～2014年5月我院收治入院的IHS患儿76例，经相关检查已排除先天性胆道闭锁、胆总管囊肿、药物中毒性肝炎等疾病，符合IHS诊断标准［1］。其中男41例，女35例，年龄35～110 d，平均58 d。按治疗方法分为常规治疗组及熊去氧胆酸治疗组，每组各38例。另选择同期门诊体检婴儿20例作为对照组，其中男12例，女8例;年龄38～125 d，平均62 d，并经询问病史、体格检查、实验室检查排除肝胆疾病及感染性疾病。家长均知情同意并经医院伦理委员会批准。3组性别、年龄均无显著差异，具有可比性。

2方法

常规治疗组予以抗病毒、护肝及退黄等常规治疗;熊去氧胆酸治疗组在常规治疗组基础上加用熊去氧胆酸(优思弗，德国福克制药股份有限公司生产，批准文号为H20100502) 10 mg·kg－1·d－1，分2次口服。2组患儿治疗疗程为2～3周。所有入院患儿治疗前和治疗2周后晨起空腹采集静脉血5 mL，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白细胞介素-6 (interleukin-6，IL-6)。同时行肝功能检查，包括总胆红素(total bilirubin，TBIL)、直接胆红素(direct bilirubin，DBIL)、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷氨酰转肽酶(glutamyltransferase，GGT)及总胆汁酸(total bile acids，TBA)。

3统计学处理

采用SPSS 13.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差(mean±SD)表示，两样本比较采用t(或t')检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1正常对照组与IHS组患儿的TNF-α和IL-6水平比较

IHS组患儿的TNF-α和IL-6水平均显著高于正常对照组(P＜0.01)，见表1。

表1　正常对照组与IHS组患儿TNF-α和IL-6水平的比较Table 1.Comparison of TNF-α and IL-6 levels between normaland IHS children (Mean±SD)

2 2组IHS患儿治疗前后TNF-α和IL-6水平变化

常规治疗组及熊去氧胆酸治疗组在治疗后TNF-α和IL-6水平较治疗前明显下降(P＜0.01)。治疗前2组患儿的TNF-α和IL-6水平差异无统计学意义;治疗后熊去氧胆酸治疗组的TNF-α和IL-6水平较常规治疗组显著下降(P＜0.01)，见表2。

表2　 2组IHS患儿治疗前后TNF-α和IL-6水平的变化Table 2.The TNF-α and IL-6 levels in the IHS children before and after treatment (Mean±SD.n=38)

3 2组IHS患儿治疗前后TBIL、DBIL、ALT、GGT 及TBA水平变化

常规治疗组及熊去氧胆酸治疗组治疗后的TBIL、DBIL、ALT、GGT及TBA水平较治疗前下降，差异有统计学意义(P＜0.01)。治疗前2组患儿TBIL、DBIL、ALT、GGT和TBA水平差异无统计学意义;治疗后熊去氧胆酸治疗组上述指标较常规治疗组显著下降(P＜0.01)，见表3。

表3　 2组IHS患儿治疗前后TBIL、DBIL、ALT、ALP及TBA水平变化Table 3.Comparison of the TBIL，DBIL，ALT，ALP and TBA levels before and after treatment (Mean±SD.n=38)

讨论

婴儿肝炎综合征病因较复杂，不同病因导致预后不同，其中最常见病因为病毒感染。其主要病理改变为肝脏细胞的变性、坏死，同时伴有纤维结缔组织增生及炎症细胞浸润等［5］。目前治疗一般以抗病毒、护肝、改善肝细胞功能、补充维生素及退黄等为主。熊去氧胆酸是无毒性的亲水胆酸，具有保肝利胆作用［4］，是治疗成人淤胆型肝硬化患者的一线药物，近年来在儿科中也逐渐开始应用，其在体内能发挥以下作用: (1)通过激活体内胆酸代谢关键的FXR信号通路，抑制胆汁酸的合成，降低疏水性胆汁酸在小肠重吸收，降低血清胆汁酸水平，减少胆汁酸的肝毒性［6-7］; (2)通过激活钙离子、蛋白激酶C (protein kinase C，PKC)信号通路，激活分裂活性蛋白激酶来增强胆汁淤积肝脏细胞的分泌能力，达到抗胆汁淤积的作用［8］; (3)免疫调节，抗氧化作用，抑制肝细胞凋亡［9］。本研究结果显示，IHS患儿加用熊去氧胆酸治疗后肝功能生化指标TBIL、DBIL、ALT、GGT及TBA均较治疗前下降，且效果优于传统治疗组。上述指标的下降证实了熊去氧胆酸具有护肝利胆及退黄的功效，这与既往研究相符合［3-4］。

TNF-α及IL-6主要是由激活的单核-巨噬细胞产生，是炎症反应的敏感标志物，具有多种生物学效应，参与介导多种疾病的发生、发展［10-12］。Ding等［13］研究发现发现血清TNF-α、IL-6水平升高促进了胆汁淤积和肝损伤的发生发展，提示炎症反应参与IHS的病理过程，这与本研究结果相一致。另外本研究发现熊去氧胆酸治疗后IHS患儿血清TNF-α、IL-6较观察组明显降低，提示其能显著减轻全身炎性反应。Cheng等［14］发现伴刀豆球蛋白A介导的肝炎大鼠模型血清TNF-α、IL-6水平明显升高，硫化氢通过降低TNF-α、IL-6等炎症因子水平，抑制细胞凋亡等途径减轻肝损伤。孙湛等［15］研究亦证实黑木耳提取物通过降低脓毒血症大鼠血清TNF-α、IL-6等炎症细胞因子水平，从而达到保护肝功能的作用，这均与本研究有相通之处。

总之，在常规治疗的基础上，加用熊去氧胆酸治疗IHS能显著改善TBIL、DBIL、ALT、GGT及TBA等临床指标，其机制可能与减少TNF-α、IL-6等细胞因子生成、抑制炎症反应有关。

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［14］Cheng P，Chen K，Xia Y，et al.Hydrogen sulfide，a potential novel drug，attenuates concanavalin A-induced hepatitis［J］.Drug Des Devel Ther，2014，9 (8) : 1277-1286.

［15］孙湛，马小娟，姚雪萍，等.黑木耳提取物对脓毒血症大鼠肝功能的保护作用［J］.中国病理生理杂志，2013，29(11) :2072-2075.

·综述·

通讯作者△Tel: 0516-85583735; E-mail: xuzhoupicu2@163.com

［收稿日期］2014-11-12［修回日期］2015-03-20

［文章编号］1000-4718(2015)06-1142-03

［中图分类号］R363; R725

［文献标志码］A

doi:10.3969/j.issn.1000-4718.2015.06.031