布拉酵母菌治疗腹泻型肠易激综合征的效果及机制分析

李 超,崔立红,贺 星,王晓辉,闫志辉,弓三东

临床药学

·论著·

布拉酵母菌治疗腹泻型肠易激综合征的效果及机制分析

李 超,崔立红,贺 星,王晓辉,闫志辉,弓三东

目的 探讨布拉酵母菌对腹泻型肠易激综合征(IBS-D)患者的临床症状的改善及炎性反应的影响。方法 选取2013年1月—2014年12月在海军总医院消化内科就诊的IBS-D患者112例，随机分为观察组和对照组各56例。对照组予以饮食、生活方式指导及常规对症治疗，观察组在对照组治疗的基础上给予布拉酵母菌治疗，疗程8周。观察两组治疗前后IBS-D相关症状和血清炎性因子白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及核因子-κB(NF-κB)的变化。结果 观察组和对照组治疗后症状改善方面均取得明显效果，观察组总体有效率明显高于对照组(P<0.01)；两组治疗后症状评分均较前降低(P<0.05)，观察组下降更加明显(P<0.05)；观察组治疗后血清IL-6、TNF-α及NF-κB明显下降(P<0.05)，对照组上述指标亦有下降，但与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组治疗后IL-6、TNF-α及NF-κB差异有统计学意义(P<0.05)。结论 布拉酵母菌可以通过抑制NF-κB活性进而调节IBS-D患者肠道的异常炎性反应改善临床症状，是一种治疗IBS-D的有效药物。

布拉酵母菌；腹泻型肠易激综合征；临床症状；炎性细胞因子；核因子-κB

肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一组病因复杂的消化道功能障碍性疾病[1]，患者可表现为腹痛、腹胀、排便习惯或性状改变。根据排便习惯改变可分为腹泻型IBS(IBS-D)、便秘型IBS(IBS-C)以及便秘腹泻交替型IBS(IBS-A)，其中IBS-D患者占较大比例[2]。该病的患病率在全球范围内为10%～20%[3]，由于缺少明确的阳性生物标志物，其诊断相对困难，需要昂贵的检查进行排除性诊断[4]。其发病机制尚不明确，遗传因素、社会环境因素、饮食因素、肠道菌群、肠道低度炎症以及脑-肠轴等多因素参与其发病[5]。由于该病反复发作，影响患者的日常生活和工作，加之护理和治疗的费用，消耗了大量的社会经济资源[6]。虽然已有大量的动物实验及临床研究，但目前仍缺乏有效的治疗方法[7]。近年来，肠道微生态制剂逐渐应用于IBS特别是IBS-D的治疗[8]，但具体种类、用法及疗程尚存在争议。本研究采用布拉酵母菌用于IBS-D患者，旨在为IBS-D的治疗提供有效方法和理论依据。

1 对象与方法

1.1 对象与分组 收集2013年1月—2014年12月于海军总医院门诊及住院收治的符合罗马Ⅲ诊断标准的IBS-D[9]患者112例作为研究对象，男60例，女52例；年龄(46.5±7.2)岁。将所有患者随机分为观察组和对照组。观察组56例，男31例，女25例；年龄(46.8±7.9)岁。对照组56例，男29例，女27例；年龄(46.2±7.4)岁。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者均行血、尿、粪常规检查，血液生化检查，胸腹部影像学检查及内窥镜检查，以排除器质性疾病。排除标准：严重心肺疾患及神经内分泌疾病；精神疾病患者及特殊人群，如孕期、哺乳期妇女及14岁以下儿童；其他各种原因致依从性差者。本研究经医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组均接受饮食及生活方式指导，包括避免生冷刺激、高脂饮食，控制烟酒、浓茶及咖啡的摄入，同时规律作息，三餐按时进行。对照组给予常规对症治疗，包括予止泻药物[洛哌丁胺(西安杨森制药有限公司生产)]、保护肠道黏膜药物[蒙脱石(博福-益普生制药有限公司生产)]、调节肠道动力药物[马来酸曲美布汀(山西振东安特生物制药有限公司生产)]，伴有焦虑抑郁症状者给予情绪调节药物[氟哌噻吨美利曲辛(丹麦灵北药厂生产)]。在以上治疗的基础上，观察组给予布拉酵母菌(商品名：亿活，250 mg/袋，法国百科达药厂生产,批号：1776)500 mg口服、2/d，疗程8周。

1.3 观察指标

1.3.1 IBS-D相关症状积分：治疗前及治疗期间，要求患者每天记录以下症状及频率：排便次数、排便急促次数、里急后重次数、腹胀时间、腹痛时间、黏液便次数、大便性状，根据表1的评分标准[10]计算各症状的每日积分，每周计算1次平均积分。大便性状评定标准参照Bristol大便分型[11]。

表1 腹泻型肠易激综合征相关症状积分表

1.3.2 治疗效果：显效为腹痛、腹胀等症状完全消失，大便次数每天0～2次，软便无黏液，随访2个月无复发；有效为原有症状全部或半数以上得到缓解(症状评分治疗后较前下降20%～50%)，Bristol评分下降1个等级；无效为各项症状均无缓解(症状评分治疗后较前减少<20%，Bristol评分等级无改变)[12]。总有效率=显效率+有效率。

1.3.3 血清IL-6、TNF-α及NF-κB水平：清晨取空腹静脉血5 ml，常规离心，于-70℃低温冰箱保存。分别于治疗前及疗程结束(治疗后)采用ELISA检测试剂盒检测血清IL-6、TNF-α及NF-κB(P65)的含量，检测试剂盒购自北京亿鸣生物有限公司。严格依照试剂盒说明书进行操作并读取数值。

2 结果

2.1 两组IBS-D相关症状评分比较 与治疗前相比，两组治疗后IBS相关症状均有明显改善(P<0.05)；观察组IBS相关症状改善情况明显优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组腹泻型肠易激综合征患者治疗前、后相关症状评分比较分)

注:对照组予饮食、生活方式指导及常规对症治疗，观察组在对照组治疗的基础上给予布拉酵母菌治疗；与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，cP<0.05

2.2 两组治疗效果比较 观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=7.669,P<0.01)，见表3。

2.3 两组血清IL-6、TNF-α、NF-κB水平比较 两组治疗前血清IL-6、TNF-α、NF-κB水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组各项指标明显下降(P<0.05)，对照组上述指标亦有下降，但与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组治疗后IL-6、TNF-a及NF-κB差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表3 两组腹泻型肠易激综合征患者治疗效果比较

注:对照组予饮食、生活方式指导及常规对症治疗，观察组在对照组治疗的基础上给予布拉酵母菌治疗;bP<0.01

表4 两组腹泻型肠易激综合征患者治疗前、后血清炎性相关指标比较

注: 对照组予饮食、生活方式指导及常规对症治疗，观察组在对照组治疗的基础上给予布拉酵母菌治疗;与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，cP<0.05

3 讨论

IBS作为一种多因素共同导致的疾病，发病机制不明。因此，目前对于IBS的治疗主要依据患者消化道症状的不同采用不同的方法[13]，但无统一标准。已有不少学者对于肠道益生菌在IBS-D中的作用进行研究，但是由于报道的结果存在差异[14]，所以对于治疗效果尚无明确结论。造成实验结果差异的原因除了实验方法的不同外，使用的微生态制剂不同及样本量大小也会产生影响。本研究使用布拉酵母菌治疗IBS-D，观察患者症状改善情况及NF-κB介导的炎性因子的变化，旨在明确布拉酵母菌在IBS-D中的作用及具体机制。

布拉酵母菌属于真菌的一种，最早在19世纪20年代由Boulard从荔枝中分离出来用于酿酒，又名酿酒酵母菌[15]，后来多以冻干粉形式保存作为生物治疗剂使用。一方面其抗酸及抗胃蛋白酶能力强，能以高活性状态定植于肠道，形成肠黏膜屏障的组成部分，另一方面可通过黏附有害菌直接抑制其生长和改变肠道微环境间接抑制有害菌生长，保持肠道菌群的正常[16]。由于肠道菌群紊乱是IBS-D发病机制的一种假说，因此布拉酵母菌已经被用于包括IBS-D在内的肠道疾病的治疗中。国外有文献报道，布拉酵母菌可以改善IBS-D患者的腹痛、腹胀症状，但对于粪便性状无明显作用[17]。国内也研究者报道，布拉酵母菌在治疗IBS-D效果显著，且不良反应小[18]。但也有研究表明，与安慰剂比较，布拉酵母菌对IBS-D并无明显治疗优势[10]。本研究发现，通过给予布拉酵母菌治疗，IBS-D患者的症状明显改善、效果显著，支持布拉酵母菌在IBS-D中的积极治疗作用。

但是，肠道菌群紊乱是如何产生IBS-D症状以及布拉酵母菌治疗IBS-D的具体作用靶点，目前相关报道尚未完全阐明。随着研究的深入，肠道低度炎症及免疫反应在IBS-D发病中的作用越来越受到重视[19]，其中NF-κB起到十分关键的作用。作为一种转录因子，NF-κB在机体各个系统的炎症反应中均发挥着重要作用。当NF-κB被其上游物质激活后，便可启动炎性介质的转录及免疫反应。异常的肠道菌群可作用于肠道免疫系统，通过NF-κB信号通路调节肠道免疫应答，导致肠道免疫紊乱、持续低度炎症，通过炎性细胞因子产生IBS-D症状[20-21]。本研究选择与感染后IBS症状相似的IBS-D患者为研究对象，发现观察组治疗后NF-κB、IL-6及TNF-a较治疗前明显下降，且明显低于对照组，提示炎症反应在IBS-D的发病中起重要作用，与其他相关报道的结果一致。

关于布拉酵母菌抗炎作用的研究较多。有报道，布拉酵母菌可以减少大肠杆菌感染性腹泻患者IL-8的分泌[22]。另外，在炎症性肠病的动物模型中，也验证了布拉酵母菌的抗炎作用[23]。但是对布拉酵母菌作用于NF-κB的研究较少，目前该方面的研究大多集中在双歧杆菌、乳酸杆菌对NF-κB信号通路的影响方面。通过本实验可发现，布拉酵母菌通过抑制NF-κB活性起到抗炎作用，进而达到改善IBS-D症状的目的，为布拉酵母菌治疗IBS-D的具体机制研究提供了一种新思路。

综上，布拉酵母菌可以通过抑制NF-κB信号通路调节IBS-D患者肠道的异常炎性反应，且对于临床症状的改善作用明显，可作为一种治疗IBS-D的药物在临床推广。

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Effect and Mechanisms of Saccharomyces Boulardii in Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome

LI Chao, CUI Li-hong, HE Xing, WANG Xiao-hui, YAN Zhi-hui, GONG San-dong

(Department of Gastroenterology, Naval General Hospital of PLA, Beijing 100048, China)

Objective To investigate the effect of Saccharomyces Boulardii on clinical symptoms improvement and inflammatory response of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome (IBS-D). Methods A total of 112 patients with IBS-D admitted during January 2013 and December 2014 were randomly divided into observation group (n=56) and control group (n=56). The control group was treated with routine treatment combined with guidance for diet and lifestyle, while the observation group was added with Saccharomyces Boulardii on the basis of control group treatment. A course of treatment was 8 weeks. The differences of IBS-D related symptoms, and levels of serum interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-α (TNF-α) and nuclear factor-κB (NF-κB) before and after the treatment were observed in the two groups. Results The symptoms were obviously improved in the two groups after the treatment, and the total efficiency in the observation group was significantly higher than that in control group (P<0.01); IBS-D related symptom scores after the treatment in the two groups were significantly lower than those before the treatment (P<0.05), and the decreased score in the observation group was more significant than that in the control group (P<0.05). The serum IL-6, TNF-α and NF-κB levels after treatment in the observation group were significantly lower (P<0.05); the indexes in the control group were lower than those before the treatment, but the differences were not statistically significant (P>0.05). The differences of serum IL-6, TNF-α and NF-κB levels after the treatment in the two groups were statistically significant (P<0.05). Conclusion Saccharomyces boulardii can adjust abnormal inflammatory reaction of IBS-D patients by inhibiting the NF-κB activity and therefore improve the clinical symptoms.

Saccharomyces Boulardii; Diarrhea-predominant irritable bowel syndrome; Clinical symptoms; Inflammatory cytokines; Nuclear factor-κB

吴阶平医学基金会临床科研专项基金(320.6750.13175)

100048 北京，海军总医院消化内科

崔立红，E-mail:luckycui861@sina.com

R975；R574

A

2095-140X(2015)08-0075-04

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.08.019

2015-04-24 修回时间：2015-05-20)