瑞替普酶局部溶栓治疗尿毒症患者动静脉内瘘血栓观察

廖 琪,黄江燕,董 力,李闪悦,黄海燕,李 红,罗雅丹,邹贵勉

·论著·

瑞替普酶局部溶栓治疗尿毒症患者动静脉内瘘血栓观察

廖 琪,黄江燕,董 力,李闪悦,黄海燕,李 红,罗雅丹,邹贵勉

目的 观察瑞替普酶局部溶栓治疗尿毒症患者动静脉内瘘血栓的效果及安全性。方法 选择2015年1—5月在解放军181医院全军器官移植与透析治疗中心维持性血液透析时因动静脉内瘘血栓形成导致内瘘失去功能的患者12例，共行13次溶栓。用7#头皮针由向心方向注入瑞替普酶，首剂给予5～10 mg，后依据体重计算给药速度并持续泵注。观察溶栓效果，统计瑞替普酶用量。溶栓治疗前后检测凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)、部分促凝血酶原激酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)。注射瑞替普酶24 h内观察并发症发生情况。结果 本组瑞替普酶用量为(14.2±4.29)mg,溶通病例输注时间为(2.43±0.94)h，溶栓成功率为76.9%(10/13)，所有溶栓成功患者于第2天在血液透析中使用动静脉瘘；治疗前后PT、INR、APTT差异无统计学意义(P>0.05)，TT、FIB差异有统计学意义(P<0.01)。本组出现牙龈出血1例、穿刺点渗血2例，均予局部加压止血同时减少瑞替普酶输注量处理后出血停止，未见消化道出血及脑出血等严重并发症。结论 瑞替普酶局部溶栓治疗血液透析患者动静脉内瘘血栓安全、有效，有较高的临床应用价值。

尿毒症;动静脉瘘；血栓形成; 瑞替普酶；血栓溶解疗法

在尿毒症患者血液透析中最常见的并发症是动静脉内瘘血栓形成,其发生率占透析患者的14%～36%[1]。内瘘血栓的治疗方法有药物溶栓法、Fogarty导管取栓法、手术切开取栓法[2]，后两种方法价格昂贵，对血管损伤大，技术要求高，难以普及；药物溶栓法普遍使用尿激酶，尿激酶用量较大时可并发肺栓塞、脑栓塞、周围动脉栓塞和严重出血[3]。临床一直在探讨有无更高效、安全的溶栓药物。解放军181医院采用瑞替普酶溶栓治疗因尿毒症行血液透析患者动静脉内瘘血栓，效果满意，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年1—5月在解放军181医院全军器官移植与透析治疗中心因动静脉内瘘血栓形成导致内瘘失去功能的血液透析患者12例，男7例，女5例；年龄28～64岁(51.50±9.99)岁；内瘘使用时间1～132个月，中位时间35.08个月。血栓形成时间3～129 h，中位时间24.64 h。内瘘吻合方式:桡动脉-头静脉端端缝合10例，桡动脉-头静脉端侧缝合2例。血栓形成位置：瘘口、头静脉1例，瘘口2例,桡动脉、瘘口、头静脉均有5例，头静脉5例。原发病：慢性肾小球肾炎10例，多囊肾1例，梗阻性肾病1例。所有患者近期内均未行重大手术，无明显出血，无严重高血压。本研究经医院伦理委员会批准,入选对象均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 内瘘溶栓法：用7#头皮针由向心方向注入，插入动脉6例次，进入动静脉内瘘的静脉段2例次，直接进入血栓5例次。瑞替普酶(山东阿华生物药业有限公司生产，规格：18 mg/支，批号：S20070023)首剂给予5～10 mg，后持续泵注[端侧吻合予0.08 mg/(kg·h)，端端吻合予0.06 mg/(kg·h)]。当内瘘处出现血管杂音和震颤后，为巩固效果并防止溶通后再次形成血栓，继续泵注完毕整支药物。如果溶栓过程中出现局部出血时，瑞替普酶每小时输注量减少50%。血栓溶通后皮下注射低分子量肝素5000 U/12 h，3天后改用低分子量肝素5000 U/24 h，共计7 d。

1.2.2 内瘘溶通及失败标准[4]：溶通标准：溶栓后内瘘处听诊闻及杂音，可触及震颤，超声检查示内瘘有连续血流通过，血液透析血流量在200 ml/min以上。溶栓失败标准：内瘘无血流通过或部分溶通但血流量不足以进行血液透析，须行内瘘重建术。

1.3 观察指标 溶栓治疗中每30 min听诊内瘘血管杂音情况，观察血栓有无变软。观察内瘘栓塞的时间、溶通时间、瑞替普酶用量等。溶栓治疗前后行血管超声观察内瘘血管血流情况。所有患者均监测心率、血压，治疗前后查血常规、凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)、部分促凝血酶原激酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)。注射瑞替普酶24 h内观察内瘘局部有无肿胀、皮下血肿、穿刺点出血，有无牙龈出血、鼻衄及内脏出血等并发症。

2 结果

2.1 溶栓效果 本组进行了13例次溶栓，有10例次溶通，溶通率为76.9%，3例次溶栓失败。溶通病例在1.3～4.0(2.43±0.94)h溶通。瑞替普酶用量8～20(14.2±4.29)mg。2例次溶栓失败为溶通后因穿刺点出血局部压迫过度再次栓塞，第2天进行深静脉置管建立临时血管通路，1个月后行内瘘再造成形术;1例次为血栓形成5 d因血栓机化失败，后置入带隧道和涤纶套的中心静脉导管。溶栓成功患者均于第2日行血液透析治疗，流量均能达到230～250 ml/min。溶栓前后行血管超声检查内瘘血管血流，溶栓前内瘘吻合口血流量几乎为0，溶栓后血流量(1097.60±630.09)ml/min。随访1～5个月，结果显示，1例溶通后2个月因低血压再次栓塞,经B超检查无内瘘狭窄,再次溶栓成功。其余溶栓成功患者内瘘目前均能正常使用,第1例溶栓成功患者现已正常使用5个月。

2.2 治疗前后监测指标变化 本组治疗前后PT、INR、APTT差异无统计学意义(P>0.05)，TT、FIB差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

表1 尿毒症动静脉内瘘血栓患者瑞替普酶局部溶栓治疗前后出、凝血相关指标比较

2.3 并发症发生情况 本组1例出现牙龈出血，为使用瑞替普酶剂量最大(20 mg)者，2例出现穿刺点渗血，均予局部加压止血，同时瑞替普酶输注量每小时减少50%,3例经处理后出血均停止。无皮下血肿、消化道出血及其他重要脏器出血。

3 讨论

在血液透析中发生内瘘血栓最常用的治疗方法是药物溶栓，目前应用最广泛的溶栓药物为尿激酶。尿激酶是一代溶栓剂，为纤维蛋白溶解剂，不具有纤维蛋白特异性，且可能引起变态反应，溶栓效果不佳且出血风险较高[5-6]。近来陆续有文献报道局部应用尿激酶溶栓治疗动静脉内瘘血栓形成，用量较大，多在25～50万单位，其成功率在80%左右，如栓塞在36 h内，溶通率可达96.9%[7-8]。但其出血风险高，据早期文献报道高达85%[9]。

瑞替普酶为三代溶栓药物，是二代溶栓剂阿替普酶的一种变异体，是通过阿替普酶基因多位点定点诱变而生成的，体内的半衰期延长，对纤维蛋白特异性强，强化了对纤维酶原活化剂抑制物的耐受性，使得药物的治疗能力在一定程度上得以大幅提升[10-11]。本组经皮动脉或静脉穿刺局部使用瑞替普酶治疗动静脉瘘血栓，可直接注入血栓部位，局部浓度高，治疗效果好，且用量小，本组用量为(14.2±4.29)mg，对全身影响小，安全性高。

既往强调尿激酶溶栓应在血栓形成6 h内，本研究应用瑞替普酶溶栓10例次溶通患者中栓塞时间在24 h以内7例次，占70%，有3例次栓塞时间超过24 h，最长129 h。有资料表明，瑞替普酶在急性心肌梗死的治疗中，溶通率与血栓形成的时间有关[12]，建议内瘘溶栓的时间选择在24 h以内，栓塞时间越短，成功率越高。

本疗法并发症较少，以局部出血为主[13]，无消化道出血及脑出血等严重出血，亦无其他并发症。溶栓治疗前后应检测出、凝血相关指标。本组溶栓治疗前后PT、INR、APTT差异无统计学意义。1999年10月全国血栓与止血会议制定了溶栓治疗可能发生出血的指标，将FIB含量<1.0 g/L定为提示继发出血的危险指标，并列为首先指标[14]。提示溶栓治疗有效的指标中有FIB，较治疗前明显下降，一般降为1.2～1.5 g/L为宜，TT是同时测定的正常对照值的1.5～2.5倍[14]。与治疗前比较，本组溶栓治疗后FIB显著下降、TT显著延长，与国外报道结果[15]不同,机制有待研究。

总之，瑞替普酶溶栓成功率高，避免了再通手术，患者痛苦较少，同时节约了患者的血管资源,而且溶栓后不间断透析。瑞替普酶溶局部栓治疗尿毒症患者动静脉瘘血栓，检索国内相关数据库未见报道，经本研究证实该方法安全、有效。

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Observation of Local Application of Reteplase in Treatment of Thrombosis for Uremic Patients with Arteriovenous Fistula

LIAO Qi, HUAMG Jiang-yan, DONG LI, LI Shan-yue, HUNAG Hai-yan, LI Hong, LUO Ya-dan， ZOU Gui-mian

(Department of Nephrology Center of Organ Transplantation and Dialysis of PLA Key Laboratory of Metabolic Diseases Research of Guangxi, 181 Hospital of PLA, Guilin, Guangxi 541002, China)

Objective To observe the effect and safety of local application of Reteplase in treatment of thrombosis for uremic patients with arteriovenous fistula (AVF). Methods A total of 12 defuctionalization of internal fistula patients were induced by thrombosis of arteriovenous fistula during maintenance hemodialysis from January to May 2015, and 13 times of thromboses were given. Reteplase was infused by a scalp heedle with 5-10 mg initial dosage, and then was continuously infused by a pump with the speed after calculating the body weight (kg). The thrombolysis effect was observed, and the Reteplase doses were calculated. The levels of prothrombin time (PT), international normalized ratio (INR), activated partial thromboplastin time (APTT), thrombin time (TT) and fibrinogen (FIB) before and after the thrombolysis treatment were detected, and the incidence rate of complications within 24 h after injection was observed. Results The mean drug dose of Reteplase was (14.2±4.29)mg, and the mean infusion time of successful thrombolysis was (2.43±0.94) h. The successful rate of thrombolysis was 76.9%(10/13), and all successful patients underwent dialysis by AVF on the 2ndd after thrombolysis. There were no statistical differences in PT, INR and APTT levels before and after the treatment (P>0.05), but there were statistical differences in TT and FIB levels before and after the treatment (P<0.01). There were 1 patient with gingival bleeding and 2 patients with localized bleeding at the puncture sites. The bleeding was controlled by local pressure and Reteplase dose reduction. No severe complications such as alimentary tract hemorrhage or cerebral hemorrhage were found. Conclusion Local application of Reteplase in treatment of thrombosis for uremic patients with arteriovenous fistula is safe and effective.

Uremia; Arteriovenous fistula; Thrombosis; Reteplase; Thrombolytic therapy

广西重点实验室建设项目(14-045-41);广西卫生厅自筹经费科研课题(Z2013789)

541002 桂林，解放军181医院肾脏科 全军器官移植与透析治疗中心 广西代谢性疾病研究重点实验室

邹贵勉,zougm2004@126.com

R692.5； R453.9

A

2095-140X(2015)08-0006-03

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.08.002

2015-06-11 修回时间：2015-06-30)