中医药治疗肝硬化腹水随机对照临床试验质量评价

孙宁宁 杨先照 李 莹 焦云涛 刘蕊洁 叶永安

北京中医药大学东直门医院消化内科 (北京，100700)

腹水是肝硬化最常见的并发症，也是导致肝硬化患者入院的常见原因［1］。肝硬化腹水患者的1年和5年病死率分别约为15%和44%［2］，其防治是临床研究的热点和难点。肝硬化腹水属于中医“鼓胀”范畴，中医对本病的治疗有一定的认识与特色。随机对照试验(RCT)在循证医学证据等级最高，高质量的随机对照试验对于指导临床有很高的价值，关于中医药治疗肝硬化腹水的随机对照临床试验研究的报道也不断增多。本研究通过对已发表的中医药(含中西医结合)治疗肝硬化腹水随机对照临床试验的质量进行评价，分析其存在的问题，为今后开展该病临床研究提供一定的借鉴。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 ①中医药(含中西医结合)治疗肝硬化腹水的随机对照临床试验;②研究中治疗组的干预措施为中医药治疗或中西医结合治疗，中医药治疗包括中药汤剂或中药配方颗粒或中药脐贴等各种剂型，对照组为单纯西药或单纯中药或中药加西药治疗。

1.2 文献排除标准 ①动物实验研究;②理论研究;③综述及摘要;④个案报道及经验介绍;⑤流行病学调查研究;⑥重复发表及一稿多投者，仅纳入其中一篇。

1.3 文献检索方法

以“Cirrhosis”，“Cirrhoses”，“Cirrhotic”，“Ascites”和“drugs，Chinese herbal”，“Medicine，Chinese traditional”，“Medicine，oriental traditional”，“Traditional Chinese medicine”，“Traditional Chinese herbal”为主题词或关键词检索国外数据库，以“肝硬化腹水”、“中医”、“中药”、“中西医结合”为主题词或关键词检索国内数据库，如Ovid MEDLINE(R)(1946～2014年)，EMBASE(1974～2014年)，AMED(1985～2014年)，The Cochrane Central Register of Controlled Trials(Issue 12 of 12，December 2014)，中国生物医学文献数据库(1978～2014年)，中国期刊网全文数据库(1979～2014年)，万方学术期刊全文数据库(1990～2014年)，重庆维普中文数据库(1989～2014年)。

1.4 质量评价方法

按照循证医学的评价原则和方法，参照《Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 5.1.0》提供的评价RCT 文献质量的指标，设计“中医药治疗肝硬化腹水随机对照临床试验质量评价表”，内容包括临床科研设计的主要原则，如诊断标准、纳入及排除标准、疗效判定标准、样本含量、对照情况、随机序列的产生、随机分配隐藏、盲法使用情况、组间均衡性、统计学方法、不良反应监测、退出与随访(失访)病例分析等方面。

1.5 统计学方法

分别由两名评价人员独立地根据纳入及排除标准筛选出符合研究的文献，并根据“中医药治疗肝硬化腹水随机对照试验质量评价表”进行资料提取，并将数据录入到Excel 中。对纳入数据进行一致性分析，对有异议的条目，经第3 名评价人员核对原文并讨论，确定最后评价结果，采用Excel 对录入数据进行统计分析。

2 结果

2.1 文献筛选与纳入情况

通过检索国内外数据库，共检索到1828 篇文献，其中英文文献23 篇，中文文献1805 篇，去掉重复文献后共878 篇。再根据纳入标准、排除标准进行筛选后，确定符合条件的560 篇文献纳入研究，根据“中医药治疗肝硬化腹水随机对照试验质量评价表”进行资料提取和录入。

2.2 标准的选择

纳入的560 篇文献中，有488 篇(87.14%)给出了诊断标准，547 篇(97.68%)给出了疗效评价标准，而对于纳入标准和排除标准，则分别有154 篇(27.50%)和182 篇(32.50%)提及。

2.3 试验设计

2.3.1 临床试验样本量估算

560 篇文献均未提及样本量的估算，研究样本量在30 例及以下的文献有142 篇(占研究文献的25.36%)，大多数研究的样本量处于31 例～60 例段，有342 篇(占研究文献的61.07%)，60 例以上的研究则相对较少，仅有76 篇(占13.57%)，具体情况如表1。

表1 不同样本量的研究所占研究文献比例

2.3.2 临床试验对照的选择

在纳入研究的560 篇文献中，所有研究都选择阳性药物做对照。这可能与肝硬化腹水的病情性质及医学伦理有关，患者病情一般比较重，不及时治疗容易进展或发生严重并发症，因此不适合采取空白对照或安慰剂对照。

2.3.3 临床试验随机序列的产生

对于随机序列的产生，大部分临床试验随机方法不够严格或未描述具体的随机过程，参照Cochrane 手册中随机序列的产生对于产生选择偏倚风险的描述，本研究中的临床试验仅52 篇使用了低偏倚风险的随机方法，如随机数字表法、抽签等，有34篇使用了高偏倚风险的随机方法，如根据就诊的先后顺序、单双号等产生随机序列。而大多数研究文献(474 篇，占84.64%)仅粗略说明研究为随机分组，并未交待具体随机方法。

2.3.4 分配隐藏

对于随机分配的隐藏，93.57%的研究文献(524 篇)未对分配隐藏的方法进行描述，故无从得知其偏倚风险，仅2 篇研究文献属于低偏倚风险，34 篇研究文献容易发生随机分配方案的提前暴露，存在高偏倚风险。

2.3.5 盲法

对于研究者和受试者(患者)盲法的选择，包括仅对于受试者(患者)的单盲，以及针对研究者和受试者双方的双盲。在本研究中，所纳入试验仅6 篇文献中报告使用了盲法，其中3 篇单盲，3 篇双盲，其余554 篇文献中均未说明是否使用盲法。入选的所有试验均未描述结局评价盲法。

2.3.6 结局数据完整性及选择性报告结局

本研究所纳入试验文献均未描述缺失数据情况;因无从获得试验的计划书或预先说明的结局，所有试验均无法判断是否存在选择性报告结局的风险。

2.3.7 纳入文献统计学方法运用情况

入选试验文献中有326 篇(58.21%)描述了所使用的统计学方法，包括SPSS 统计软件的卡方检验、t 检验、秩和检验等，其余234 篇则未明确提及所用统计学方法。

2.3.8 组间均衡性

研究纳入的560 篇试验中92.50%(518 篇)进行了组间均衡性的考虑，主要涉及性别、年龄、病程、病情等方面，也有部分试验文献(42 篇)未提及组间均衡性。

2.3.9 不良反应监测及随访/病例脱失情况

纳入的随机对照试验过程中总体上缺乏对于不良反应的监测，仅8.57%(48 篇)报道了不良反应的监测情况。另外，只有13.04%(73 篇)在文献当中提到了随访或病例脱失情况，其余487 篇文献则均未提及。

3 讨论

中医药在治疗肝硬化腹水方面确有疗效，已有不少医家对其进行了临床研究，在国内外报道的中医药治疗肝硬化腹水的随机对照临床试验数量较多，但本研究依据循证医学随机对照试验质量评价方法对这些临床试验进行质量评价，发现目前已发表的随机对照临床试验大多数质量较低，存在诸多问题。

首先，在试验设计方面，随机序列的产生缺乏规范性，采用严格随机方法的试验研究较少，并且缺乏对随机分配的隐藏;对于盲法的实施太少，本研究所纳入的试验仅有6 篇涉及对实施者和参与者的盲法，对于结局评价者的盲法，则均未涉及。在样本量方面，没有一篇试验文献中描述了样本量的估算，小样本量试验居多。对于结局数据的完整性也缺乏相应的描述。以上问题会导致试验研究产生很高的偏倚风险，影响结果的准确性和可信度。此外，大多数研究缺乏对不良反应及脱失/随访情况的记录。

中医药的现代化需要遵循循证医学的原则，然而只有高质量的临床研究才能够被认可和推广。针对目前中医药及中西医结合治疗肝硬化腹水随机对照临床试验存在的问题，需要从以下几方面加以改善。①在试验设计方面，随机序列的产生应严格按照完全随机的方法，如采用随机数字表、使用电子计算机或计算器生成随机数字等随机方法，降低选择偏倚;②应做到随机分配的隐藏，如中心随机或密封信封法等，避免随机分配方案的提前暴露;③对于盲法的实施，最好对于受试者、研究者及结局评价者均实施可靠的、不容易被打破的盲法，减少实施偏倚;④对于样本量的选择要提前估算，尽可能采用合理的样本，减少误差;⑤对于结局指标的报告要全面，避免产生报告偏倚，影响其他研究者对研究结果的判断。同时，我们也应当关注药物的毒副作用，加强试验过程中不良反应的监测，并且要提高患者的依从性，减少脱失，加强对患者的随访。

随机对照临床试验是属于实施难度较大的研究，然而它是循证医学中证据等级最高的试验，尤其是多中心、大样本、盲法的随机对照试验，对于指导科学研究及临床有较大的意义，其准确性对于医学的发展极为重要。因此所有科研及临床工作者都应当加强循证医学的学习，在试验设计时即考虑到可能影响结局的偏倚风险，尽可能的予以避免。根据本研究结果，目前国内外报道的中医药治疗肝硬化腹水的随机对照试验数量较多，但质量普遍偏低，一方面与试验的设计与实施中的不足有关，另一方面与文章的报道不规范有关，因此在加强对试验方案的设计与实施的同时，也应当重视试验结果的报告，在文章发表时应当严格按照CONSORT 声明［3］，全面提供试验相关信息，增加研究结果的可靠性和可重复性。

［1］王宇明.2012年《美国肝病研究学会成人肝硬化腹水指南》更新版解读与探讨［J］.胃肠病学，2014，19(10):577 -582.

［2］Runyon BA.AASLD Practice Guideline.Management of Adult Patients with Ascites Due to Cirrhosis:Update 2012［J/OL］.Hepatology，2013.http://www.lcgdbzz.org/UpFiles/Article/2013614142431.pdf

［3］Kenneth F Schulz，Douglas G Altman，David Moher，等.CONSORT 2010 声明:报告平行对照随机临床试验指南的更新［J］.中西医结合学报，2010，8(7):604 -612.