乙型肝炎肝衰竭的临床特征及治疗分析*

刘 平 龚作炯 孟忠吉△

1.十堰市太和医院(湖北医药学院附属医院)感染科 (湖北 十堰，442000) 2.武汉大学人民医院感染科

慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是一个全球性公共卫生问题，每年约有100 万人因乙型肝炎、肝硬化、肝癌死亡［1］。我国有9 600 万HBV 慢性感染者，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者约2 000万［2］。HBV 的慢性感染是引起肝硬化和肝细胞癌的最重要原因［3］。HBV 的长期感染可导致肝脏疾病的加重，也可发展为肝衰竭。肝衰竭是临床常见的严重肝病症候群，病死率极高［4］。在我国，HBV 感染居肝衰竭病因之首［5］。由于高死亡率和高发病率，大部分指南推荐建议乙型肝炎肝衰竭患者口服核苷(酸)类似物抗病毒治疗［6］。目前已经用于临床的核苷(酸)类似物包括拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦。除了阿德福韦酯，以上其他药物常单药用于肝衰竭的抗病毒治疗。对CHB 患者，核苷(酸)类似物能有效地抑制HBV 复制从而缓解病情。对于乙型肝炎肝衰竭患者，是否能通过抑制HBV 复制来减缓肝衰竭进展从而改善近期预后是本研究的关注点。笔者回顾性分析了100 例乙型肝炎肝衰竭患者的临床特征，并比较不同治疗及相关生化指标对于患者临床转归和近期预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集十堰市太和医院感染科从2012年2 月至2014年7 月乙型肝炎相关性肝衰竭病例。所有肝衰竭患者诊断标准参照中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组发布的肝衰竭诊治指南(2012年版)［4］。病例纳入标准:①年龄18 至65 周岁;②表面抗原持续存在至少6 个月;③HBV DNA ＞1000copies/ml;④黄疸迅速加深，血清总胆红素大于正常值上限10 倍或每天上升≥17.1μmol/L，并排除其他原因;⑤出血倾向明显，PTA≤40%(或INR≥1.5)，并排除其他原因者。排除标准:①合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染;②合并HIV 病毒感染;③合并CMV、EBV、TTV、微小病毒B19 等相关嗜肝病毒感染;④合并酒精性肝病;⑤合并药物性肝损伤;⑥合并遗传代谢性肝病、自身免疫性肝病、非酒精性脂肪肝;⑦合并妊娠。

1.2 数据收集 所有患者均收集基线资料包括性别、年龄、发病诱因、影像学检查、乙型肝炎标志物及生化资料等。收集所有患者在第0 周、2 周、4 周时生化资料(ALT、AST、GGT、TBil、DBil、Alb、Cr、Na+、PLT、AFP、PT、HBV DNA)，并观察核苷(酸)类似物副反应。

1.3 统计学方法 所有数据均经过SPSS 17.0 处理，采用单因素方差分析、独立样本t 检验和卡方检验，设定P ＜0.05 为具有统计学意义。

2 结果

2.1 乙型肝炎肝衰竭患者临床特征 100 例乙型肝炎肝衰竭患者，主要为ACLF(86 例，占86%)，其次为CLF(14 例，14%)，未见ALF(急性肝衰竭)和SALF(亚急性肝衰竭)。HBV-ACLF 和HBV-CLF 在性别比例、TBil、Alb、PT、HBV DNA、HBeAg 阳性率等方面比较，差异无显著性意义，但HBV-CLF 发病年龄高(P ＜0.05)，PLT 水平低(P ＜0.05);而HBV-ACLF 在诊断时具有更高的ALT 和AST 水平。HBV-CLF 患者腹水、消化道出血及肝性脑病的发生率明显高于ACLF(见表1)。

表1 HBV-ACLF 和HBV-CLF 患者临床资料比较 ［±s，n(%)］

表1 HBV-ACLF 和HBV-CLF 患者临床资料比较 ［±s，n(%)］

所有患者均接受标准化综合治疗，包括:①卧床休息，低蛋白饮食，护肝、降酶、退黄疸，维持水电解质平衡，血浆、白蛋白、能量及维生素支持治疗，肠道微生态制剂;②促进肝细胞再生(促肝细胞生长素120ug/d～180ug/d，前列腺素15ug/d～20ug/d);③抗病毒治疗:22 例患者接受拉米夫定治疗(100mg/d);28 例患者接受恩替卡韦治疗(0.5mg/d);26 例患者接受替比夫定治疗(600mg/d);其余24 例患者均未接受核苷(酸)类抗病毒药物;④血浆置换治疗:62 例患者接受血浆置换治疗;⑤预防和治疗相关并发症等。所有患者均未接受干细胞或肝移植治疗。

2.2 生化指标(AFP、Na+、PT、TBil)对患者预后的评估作用 将患者部分生化资料(包括AFP、Na+、PT、TBil)分层比较其4 周死亡率。根据AFP 水平高低分为3 组，AFP 水平在20～200ng/ml 时死亡率最高，AFP水平越高死亡率越低，但3 组间4 周死亡率差异无显著性意义(见图1A)。随着TBil 水平的上升，4 周死亡率也逐渐升高，两两相比差异无显著性意义(见图1B)。血清Na+水平越低，4 周死亡率越高。7 例血清Na+低于130μmol/L 患者，4 周时全部死亡。同血清Na+正常患者相比，死亡率差异无显著性意义(P=0.017)(见图1C)。将凝血酶原时间按19s 和25s 为界限分为3 组，3 组患者4 周死亡率差异均无显著性意义，在趋势上随着PT 的延长，死亡率也逐渐上升(见图1D)。

图1 AFP、TBil、Na +、PT 对患者死亡率的影响

2.3 并发症(HE、Asitice、SBP、Bleeding)对患者预后的评估作用 分别将发生了HE、Asitice、SBP、Bleeding和未发生并发症的患者作4 周死亡率比较。结果发生肝性脑病的患者死亡率明显高于未发生肝性脑病的患者(P=0.003)。有无腹水对患者的4 周死亡率无明显影响(P=0.288)。7 例发生了消化道或其他部位出血的患者全部死亡，死亡率明显高于未发生出血的患者(P=0.008)。自发性腹膜炎的发生也明显影响患者的预后，发生SBP 的患者死亡率明显高于无SBP 者(P=0.010)。发生了两个或两个以上并发症的患者有43 例，死亡29 例，死亡率明显高于未发生并发症或单一并发症患者(P=0.004，见表2)。

表2 并发症对患者死亡率的影响比较(n)

2.4 核苷(酸)类似物治疗对肝衰竭病情转归和近期预后的影响 4 组患者基线资料比较差异无显著性意义(见表3)。比较患者入院两周和4 周时的部分资料(包括ALT、AST、TBil、PT)发现4 组患者组间差异均无显著性意义(见表4 和表5)。在4 周时，接受拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定治疗的患者HBV DNA 均显著下降(P ＜0.05)，但是3 组间比较，差异无显著性意义;未接受核苷(酸)类似物治疗患者HBV DNA 水平无明显变化(P ＞0.05)。各组患者4 周生存率比较，差异无显著性意义。接受拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定治疗患者均未出现与核苷(酸)类药物相关的不良事件。

表3 不同核苷(酸)类似物治疗组患者基线资料比较 ［±s，n(%)］

表3 不同核苷(酸)类似物治疗组患者基线资料比较 ［±s，n(%)］

表4 不同核苷(酸)类似物治疗组患者两周时生化指标比较 (±s)

表4 不同核苷(酸)类似物治疗组患者两周时生化指标比较 (±s)

表5 不同核苷酸类似物治疗组患者4 周时生化指标比较 (±s)

表5 不同核苷酸类似物治疗组患者4 周时生化指标比较 (±s)

表6 血浆置换对患者生化指标影响比较 (±s)

表6 血浆置换对患者生化指标影响比较 (±s)

2.5 血浆置换治疗对肝衰竭病情转归和近期预后的影响 比较接受血浆置换和未接受血浆置换患者的部分生化指标0 周和4 周时的差值及4 周时的死亡率，结果发现血浆置换对患者ALT、AST、PT 及近期死亡率无明显影响，P ＞0.05。血浆置换治疗可明显促进总胆红素的下降，P=0.021，见表6。

3 讨论

本研究对我科近3年的乙型肝炎肝衰竭患者临床资料分析结果显示，HBV-ACLF 和HBV-CLF 为乙型肝炎肝衰竭的主要临床亚型，分别占86%和14%，这提示HBV 慢性感染是HBV 相关肝衰竭的主要原因，与刘晓燕报道的结果类似［5］。表明HBV-CLF 患者年龄、ALT 水平均高于HBV-ACLF 患者。CLF 患者PLT 水平低于ACLF 患者，但Asitice、Bleeding、HE 发生率明显高于ACLF 患者。可能的原因是HBV-CLF 发生在乙型肝炎肝硬化基础之上的，患者进展到肝硬化时年龄偏大，而且多伴有脾功能亢进而血小板减少，同时由于肝硬化患者的门静脉高压、免疫力低下等因素，更易于出现Asitice、HE、Bleeding 等并发症［7］。而并发症的出现一方面是病情危重的指征，同时也是预后不良的指标［8］。本研究结果发现血清Na+水平越低，死亡率越高。在并发症中，HE、SBP、Bleeding 是肝衰竭预后的独立危险因素。发生两个或两个以上并发症的患者，死亡率明显升高。

综合支持治疗，积极防治并发症是目前肝衰竭的治疗原则［9］。本研究中所有患者均接受综合治疗，总的病死率为51%，与Ma 报道的结果相近［10］。拉米夫定、替比夫定以及恩替卡韦均能快速有效地抑制HBV DNA复制，且使用过程比较安全。乙型肝炎肝衰竭患者使用核苷(酸)类似物抗病毒治疗短期内对转氨酶、总胆红素、凝血功能、白蛋白等无明显改善，但HBV DNA水平的下降或许对远期预后有一定的帮助［11，12］。乙型肝炎肝衰竭的确切发病机制目前仍不清楚。HBV 在循环过程中并不引起肝细胞病变，引起肝细胞损害的主要是包括CD4+和CD8+T 细胞介导的免疫反应［13］。在肝衰竭的早期尽早行抗病毒治疗，抑制HBV 的复制可以抑制细胞免疫应答，从而有效减缓肝衰竭的进展［12］。尽管本研究中核苷(酸)类似物对肝衰竭患者生化指标及生存率无明显影响，但是笔者认为乙型肝炎肝衰竭抗病毒治疗的疗效与治疗时机有关，越早疗效越好，与文献报到观点一致［14，15］。大部分患者可能需要长期服药，仍需考虑耐药的情况发生，故而应根据患者条件首选耐药率低的药物。人工肝血浆置换是治疗重型肝炎的重要手段之一。人工肝血浆置换能有效清除体内毒性物质，改善内环境，利于肝细胞再生，对于早期肝衰竭患者血浆置换的疗效优于中晚期患者［16］。本研究中肝衰竭患者在4 周内接受血浆置换的次数最多6 次，最少1 次。血浆置换前后患者生化指标可能明显改善，但血浆置换不是针对病因治疗，有些生化指标如胆红素仍有可能反弹。本研究比较患者0 周和4 周的资料发现，血浆置换可以明显降低患者胆红素水平，有助于病情的缓解。在死亡率方面，血浆置换并没有明显改善患者近期死亡率，但这可能与并发症的发生密切相关。当然本研究也有一定的不足，如:样本量偏小;没有比较4 组患者的MELD 评分的变化。

总之，通过本次研究发现CLF 患者并发症的发生明显高于ACLF 患者，应更加引起临床重视。核苷(酸)类似物虽然可以抑制HBV 复制，但并不能改善乙型肝炎肝衰竭患者短期生存率。对于乙型肝炎肝衰竭患者使用核苷(酸)类似物治疗是非常安全的。乙型肝炎肝衰竭发病机制复杂，需要长期综合性治疗。

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