丁苯酞对脑梗死患者脑源性神经营养因子的影响

饶 静 唐黎黎 朱 雷

丁苯酞对脑梗死患者脑源性神经营养因子的影响

饶 静 唐黎黎 朱 雷

目的：探讨丁苯酞对急性脑梗死患者血清脑源性神经营养因子（BDNF）水平和神经功能的影响。方法：60例急性脑梗死患者随机分为对照组(n=30)和治疗组(n=30)，所有患者根据缺血性卒中诊治指南给予规定药物，治疗组加用丁苯酞。在治疗前以及治疗2周和6周时检测血清BDNF水平，采用NIHSS评定神经功能缺损程度。结果：治疗组治疗2周(P=0.045)和治疗6周时(P=0.034)NIHSS评分均显著性低于对照组。两组治疗后血清BDNF水平均显著性增高，治疗组血清BDNF水平在治疗2周时(P=0.015)和6周时(P=0.021)均显著高于对照组。血清BDNF水平与NIHSS(r=-0.705，P＜0.001)呈显著性负相关。结论：丁苯酞治疗急性脑梗死能更有效地促进神经功能恢复，其机制可能与提高血清BDNF水平相关。

丁苯酞 急性脑梗死 脑源性神经营养因子

脑源性神经营养因子(BDNF)是中枢神经系统中最普遍的神经营养因子之一。在神经系统的发育和成熟过程中，BDNF发挥着维持神经元功能、促进神经元损伤后再生修复以及防止神经元变性等重要作用[1]。在脑梗死急性期输注BDNF不仅能减少细胞凋亡，缩小梗死体积；还能显著提高感觉运动评分，促进神经发生[2]，对缺血性卒中后的恢复发挥着重要作用。许多药物治疗可提高缺血脑组织内源性BDNF水平，缩小梗死体积，促进神经功能恢复。本次试验通过随机对照研究探讨丁苯酞对急性脑梗死患者血清BDNF水平及神经功能修复的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2013年1～12月安徽医科大学第二附属医院神经内科住院急性脑梗死患者60例。纳入标准：①首次发病，经头颅MRI确诊，符合缺血性脑卒中诊断标准[3]；②病程＜72h但无溶栓指征；③年龄40～79岁，神志清楚、生命体征平稳，病情48h内无进展；④美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分在4～12分，低密度脂蛋白＞2.07mmol/L；⑤签署知情同意书。排除标准：①合并脑外伤、脑出血、脑肿瘤或严重心、肝、肾、肺、造血系统及精神疾病者；②观察期间死亡、再次卒中或出血性转化者；③治疗中出现严重药物不良反应者。

1.2 资料收集 制定统一的表格逐项登记，收集的资料包括人口统计学资料(年龄、性别)，血管危险因素(吸烟、高血压、高脂血症、糖尿病、高同型半胱氨酸血症)，卒中神经功能评分：NIHSS评分，实验室检查(低密度脂蛋白、纤维蛋白原)。

1.3 研究方法 采用随机数字表法进行分组。对照组 (30例)按照中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[3]要求给予常规治疗2周(包括抗血小板聚集、清除自由基及对症治疗)，出院后继续服用阿司匹林肠溶片(一天100mg，睡前口服)4周，总疗程6周。治疗组（30例）在对照组治疗基础上于发病72h内加用丁苯酞注射液100ml一天两次，治疗2周，出院后服用阿司匹林肠溶片及丁苯酞软胶囊（0.2g一天三次）4周，总疗程6周。

1.4 血清BDNF检测 入选病例于入院后次日(治疗前)、治疗2周、6周时清晨7∶00抽取空腹肘静脉血5ml，立即放入存有冰块的容器里，30min内离心(4℃，3000rpm，15min)，分离血清置于-80℃冰箱内冻存待测。BDNF检测采用双抗体夹心酶联免疫吸附法，试剂盒由美国Promage公司提供，具体步骤参照说明书，该方法检测BDNF的灵敏度为0.9834。

1.5 神经功能评价 由同一位经过统一培训且对该项试验不知情的神经内科医生对入选病例在治疗前、治疗2周时、治疗6周时选用NIHSS评定神经功能缺损程度。

1.6 统计学方法 采用SPSS16.0软件包进行统计学处理。计量资料用（±s）表示，采用t检验，多时间点分析采用重复测定方差分析；计数资料用率表示，采用x2检验。相关性分析采用Spearman相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口统计学和基线特征比较 两组在年龄、性别、吸烟、高血压、高脂血症、糖尿病、高同型半胱氨酸血症、低密度脂蛋白、纤维蛋白原方面差异均无统计学意义(P均＞0.05)，提示组间匹配良好(见表1)。

2.2 各组治疗前后神经功能评价结果比较 两组治疗后NIHSS评分均显著高于治疗前(P＜0.001)。治疗前两组间NIHSS评分差异无统计学意义；但治疗组治疗2周时[(4.46±1.82)分对(5.40±2.10)分，P=0.045]和治疗 6周时[(2.38±1.34)分对(3.36±1.72)分，P=0.034]NIHSS评分均显著低于对照组 (见表2)。

表1 研究对象的人口统计学和基线特征比较

表2 各组治疗前后NIHSS评分比较(分,±s）

表2 各组治疗前后NIHSS评分比较(分,±s）

注：与治疗前比较：⋆P＜0.001。

时间点 对照组 治疗组 P值治疗前 7.40±2.16 7.52±1.92 0.836治疗2周时 5.40±2.10⋆ 4.46±1.82⋆ 0.045治疗6周时 3.36±1.72⋆ 2.38±1.34⋆ 0.034

2.3 各组治疗前后血清BDNF水平比较 两组治疗后血清BDNF水平均显著高于治疗前(P＜0.001)。两组治疗前血清BDNF水平差异无统计学意义；但治疗组BDNF水平在治疗2周时[(3.08±0.92)ng/ml对(2.50±0.77)ng/ml，P=0.015]及治疗6周时[(2.91± 0.95)ng/ml对(2.30±0.78)ng/ml，P=0.021]均显著高于对照组(见表3)。

表3 各组治疗前后血清BDNF水平比较(ng/ml,±s)

表3 各组治疗前后血清BDNF水平比较(ng/ml,±s)

注：与治疗前比较：⋆P＜0.001。

组别 n对照组 30治疗组 30 t值P值治疗前 治疗2周时 治疗6周时1.31±0.36 2.50±0.77⋆ 2.30±0.78⋆1.26±0.32 3.08±0.92⋆ 2.91±0.95⋆0.570 2.562 2.433 0.564 0.015 0.021

2.4 功能量表评分与血清BDNF水平的相关性分析 Spearman相关分析显示血清BDNF水平与NIHSS(r=-0.705，P＜0.001)呈显著负相关。

3 讨论

本研究显示丁苯酞比传统治疗急性脑梗死药物能更有效地提高急性脑梗死患者的血清BDNF水平，促进神经功能恢复。该药为我国自行研制的新药，将左旋芹菜甲素采取人工合成的方法制成，结构单一安全，能够有效减少患者脑梗死后出现的神经功能缺失症状。丁苯酞的主要成分为(dl-3)一正丁基苯酞，研究认为此药物在患者机体内主要发挥如下作用：将患者体内缺血区的微循环进行重新构建，使患者体内缺血区的灌注得到增加；对患者体内的线粒体功能起到保护作用，使脑缺血耐受程度得到有效提高；能够有效改善患者脑能量代谢。本研究提示丁苯酞在急性脑梗死患者体内可能发挥作用新的途径，即提高患者血清BDNF水平。

人体血清及血浆均存在BDNF[4]，且血清BDNF水平较血浆高200倍。BDNF可通过血脑屏障，而缺血性卒中后血脑屏障受到不同程度地破坏，BDNF更易通过血脑屏障。BDNF广泛表达于脑的所有皮层区以及部分皮层下和脊髓区，通过激活PI3K通路提高细胞存活，激活MAPK/ERK通路促进细胞生长与分化，激活PLCγ1通路影响突触可塑性[1]，从而促进神经元损伤后再生修复，改善脑梗死患者预后。本研究显示丁苯酞治疗急性脑梗死患者后可显著提高血清BDNF水平，神经功能缺损程度显著降低。

动物研究表明，对脑缺血模型大鼠进行运动训练可显著增强皮质和纹状体BDNF表达，减少纹状体神经元脱失，缩小梗死体积[5]。而利用反义寡聚核苷酸阻断脑缺血大鼠内源性BDNF，则显著削弱康复训练促进神经功能恢复的疗效[6]。这些研究表明促进脑缺血大鼠神经功能恢复的机制可能与提高内源性BDNF水平有关。

综上所述，丁苯酞治疗急性缺血性脑卒中能更有效地促进神经功能恢复，其机制可能与提高血清BDNF水平相关。

1 Nagahara AH,Tuszynski MH.Potential therapeutic uses of BDNF in neurological and psychiatric disorders. NatRevDrugDiscov,2011,10:209～219.

2 Takeshima Y,Nakamura M,Miyake H,et al. Neuroprotection with intraventricular brain-derived neurotrophic factor in rat venous occlusion model. Neurosurgery,2011,68:1334～1341.

3 中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊断指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J].中华神经科杂志,2010(43):18～23.

4 Fujimura H,Altar CA,Chen R,et al.Brainderived neurotrophic factoris stored in human platelets and released by agonist stimulation[J].Thromb Haemost,2002,87(4):728～734.

5 Ding Y,Li J,Luan X,et al.Exercise pre-conditioning reduces brain damage in ischemic rats that may be associated with regional angiogenesis and cellular overexpression of neurotrophin[J].Neuroscience,2004, 124(3):583～591.

6 Ploughman M,Windle V,MacLellan CL,et al. Brain-derived neurotrophic factorcontributes to recovery of skilled reaching after focal ischemia in rats[J].Stroke,2009,40(4):1490～1495.

Effects of Butylphthalide on the levels of brain-derived neurotrophic factor in patients with cerebral infarction

The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University,Hefei 230601,Anhui
RAO Jing1，TANG Li-li1，ZHU Lei1

Objective:To investigate the effects of Butylphthalide on the levels of serum brain-derived neurotrophic factor(BDNF)and neurological function in patients with acute cerebral infarction.Methods:Sixty patients with acute cerebral infarction were randomly divided into either a control group (n=30)or a treatment group(n=30). All patients received the prescribed drugs according to the diagnosis and treatment the guidelines for ischemic stroke. The treatment group added Butylphthalide.Before and at two and six weeks of treatment,the serum BDNF levels were detected.The National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS)was used to evaluate the activities of daily living.Results:At 2 (P=0.045)and 6(P=0.034)weeks after treatment,the scores of NIHSS of the treatment group were significantly lower than those of the control group.After treatment,the serum BDNF levels were increased significantly in both groups.At 2 weeks after treatment,the serum BDNF levels(P=0.015)and at 6 weeks after treatment,those(P=0.021)in the t reatment group were significantly higher than those in the control group.The serum BDNF levels were significantly negatively correlated with the scores of NIHSS(r=-0.705,P＜0.001).No serious adverse reaction occurred in two groups.Conclusion:Butylphthalide for the treatment of acute cerebral infarction can more effectively promote the recovery of neurological function,and its mechanism may be associated with the increased serum BDNF levels.

Butylphthalide；Actue ischemic stroke；Brain-derived neurotrophic factor/（编审：刘付平 施仲赋）

R743.3

A

1671－8054（2015）01-0026-02

安徽医科大学第二附属医院神经内科 合肥 230601

2014-10-21收稿，2015-01-10修回