HBV／HCV重叠感染的现状与研究进展

张 宁 徐成军 于伟燕 赵彩彦

因为具有共同的传播途径，所以乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）重叠感染并不少见，并且由于隐匿性HBV感染的存在，HBV／HCV重叠感染的发生率可能被低估了。与单纯HBV或HCV感染相比较，HBV／HCV重叠感染可能会导致更严重的肝脏损伤，重叠感染者发生肝硬化、肝功能失代偿及肝细胞癌（HCC）的风险较高。为防止肝脏疾病的进展，及时进行有效的抗病毒治疗是必要的，但目前HBV／HCV重叠感染患者的最佳抗病毒治疗方案仍不清楚。本文简要综述了关于HBV／HCV重叠感染的新近研究，以期为重叠感染的治疗策略探究提供依据。

1 HBV／HCV重叠感染的流行病学

HBV／HCV重叠感染是指在慢性 HBV（或HCV）感染的基础上出现 HCV（或HBV）感染，包括以下两种形式：（1）在慢性丙型肝炎（CHC）基础上重叠感染 HBV；（2）在慢性乙型肝炎（CHB）基础上重叠感染HCV，一部分患者属于隐匿性CHB，即血清HBV表面抗原（HBsAg）阴性，但血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性，并有CHB的临床表现，这部分患者也可发生HBV／HCV重叠感染。

HBV和HCV感染是导致全球慢性肝脏疾病的主要原因，可导致肝硬化和HCC［1-2］。在世界范围内，绝大多数HCV感染者表现为单纯CHC，而在乙型病毒性肝炎流行的国家和地区，重叠感染两种肝炎病毒的患者并不少见［3-5］。由于HBV、HCV感染的流行存在地理分布的差异，所以HBV／HCV重叠感染的流行率在各地之间也存在差异。据世界卫生组织报道，全世界约有3.5亿人感染HBV，超过1.7亿人感染HCV，在3.5亿HBV携带者中，HBV／HCV重叠感染者为350万～700万，且隐匿性HBV感染往往是不被纳入的。因此，HBV／HCV重叠感染的发生率很可能被低估了。相关研究发现，约10%的HCV抗体阳性者呈现HBsAg阳性，20%HBsAg阳性者合并有HCV感染［6］。血液透析、器官移植、静脉药瘾、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）等特殊人群中HBV／HCV重叠感染的流行率明显增加。

2 HBV／HCV重叠感染病毒之间的相互作用与转归

2.1 HBV与HCV之间的相互作用

HBV／HCV重叠感染时，两种病毒间存在相互抑制或干扰现象。研究表明，慢性HBV感染者重叠HCV感染后，更易发生乙型肝炎e抗原（HBeAg）／乙型肝炎e抗体（HBeAb）血清学转换，甚至发生HBsAg清除［7-8］。发生慢性HBV感染的黑猩猩若重叠急性HCV感染，其血清HBsAg水平会显著下降［4］。以上现象表明，两种病毒间存在相互作用。这可以解释在HBV流行地区，若慢性HBV感染者叠加急性HCV感染，易表现为隐匿性HBV感染。HCV对HBV产生抑制作用的机制可能是HCV的核心蛋白抑制了HBV的活动，影响HBV的转录［9］。这种抑制作用在HCV基因1型感染者中表现得尤为明显［9-10］。临床试验表明，HBV／HCV重叠感染并不是均以HCV感染占主导。在某些HBV／HCV重叠感染者中，HBV DNA阳性与HBV DNA阴性患者相比，HCV RNA水平显著降低。另一项研究表明，HBV／HCV重叠感染患者与单纯HCV感染患者相比较，HCV RNA的清除率显著增高［11］，HBV DNA的复制与 HCV RNA的水平呈负相关。

2.2 临床表现与转归

由于病毒间的相互作用，HBV／HCV重叠感染者的血清病毒间呈现“此消彼长”的特点，其多态性主要表现为4种不同的模式：HCV RNA（＋）／HBV DNA（-）、HBV DNA（＋）／HCV RNA（-）、HBV DNA（＋）／HCV RNA（＋）和 HBV DNA（-）／HCV RNA（-）。HBV和HCV同时活跃复制是罕见的，通常表现为以下两种情况：（1）HBV占主导，即高水平HBV DNA和低水平HCV RNA；（2）HCV占主导，即高水平的HCV RNA和低水平HBV DNA，或者HBV DNA不可检测［12］。第1种模式在亚洲患者中更为普遍，其疾病自然史类似于单纯HBV感染的患者，而第2种模式多见于北美和欧洲的患者，其疾病进展类似于单纯HCV感染的患者［13］。HBV和HCV可通过多种途径相互作用，即能相互抑制，也能相互促进，同时可促进血清学转换。研究表明，HBV DNA水平与疾病严重程度无关，但与疾病进展和转归有关；HBV／HCV重叠感染中，HCV RNA水平越低，肝功能越差；此外，HBV DNA阴性患者的HBeAg阴转率明显高于HBV DNA阳性患者，HCV RNA复制水平高低并不影响 HBeAg血清学转换［14］。虽然 HBV／HCV重叠感染患者体内两种病毒存在相互抑制，但这并未直接减缓肝脏炎性反应的进程，反而加速了肝脏疾病的进行性恶化。HBV DNA（-）／HCV RNA（-）的感染者往往表现为更严重的肝脏损伤，推测原因可能如下：（1）HBV和HCV通过各种途径互相抑制对方基因序列表达，从而使两者的病毒水平处于较低状态，互相抑制的过程促进了肝细胞损伤和疾病进展；（2）肝细胞的炎性反应及坏死可激活机体的免疫反应，最终使HBV和HCV均被明显抑制；（3）在疾病的某个阶段，发生炎性反应及坏死后，有限的肝细胞只允许低水平病毒复制［14］。与单病毒感染的患者相比较，HBV／HCV重叠感染的患者更易发生严重的肝脏损伤，肝硬化和HCC的发生率也显著升高［15］。虽然既往多数研究显示HBV／HCV重叠感染可加重肝脏疾病的进展，增加HCC发生的风险，但Jamma等［16］应用新的细胞生物模型检测两种病毒间的相互作用显示，HBV、HCV可在同一肝细胞内复制而互不影响，遗传特质及适应性免疫共同决定病毒的复制及疾病的结局，其具体机制有待进一步研究。

3 HBV／HCV重叠感染对抗病毒疗效的影响

HBV／HCV重叠感染治疗的首要目标仍是持续和长久地抑制和（或）清除HBV、HCV，减轻肝组织的炎性反应，减缓肝纤维化的进展，最终减少肝硬化及HCC的发生。由于HBV／HCV重叠感染的抗病毒治疗数据有限，目前还没有针对这种特殊感染状态的抗病毒指南。重要的是在治疗之前需要先确定哪种病毒起主导作用，然后采用HBV、HCV单独感染时的治疗方案对重叠感染进行治疗［17-18］。目前在临床上，HCV感染主要应用聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）和利巴韦林进行治疗，HBV感染主要应用核苷（酸）类似物药物和干扰素（IFN）治疗，其中核苷（酸）类似物药物包括恩替卡韦、替诺福韦酯、替比夫定、拉米夫定和阿德福韦酯。

3.1 HCV占主导的HBV／HCV重叠感染

既往的研究表明，HBV／HCV重叠感染者对普通IFN单药治疗反应差，不利于 HCV清除［19］。HBV／HCV重叠感染IFN单药治疗的低应答率可能与IFN受体基因表达下调，HCV的NS5蛋白增强HBV复制有关。联合利巴韦林或应用Peg-IFN可消除上述影响。与HCV单病毒感染者治疗方案类似，对于HCV占主导的HBV／HCV重叠感染者而言，Peg-IFN联合利巴韦林是目前最佳的治疗方案。Liu等［6］研究纳入321例HCV患者，其中161例患者合并HBsAg阳性，将其余160例HBsAg阴性作为对照组。HCV基因1型患者接受Peg-IFNα-2a180μg／周联合利巴韦林1000～1200 mg／d治疗48周，而基因2／3型患者接受Peg-IFNα-2a 180μg／周联合利巴韦林800 mg／d治疗24周。治疗结束后，HCV基因1型患者中HBV／HCV重叠感染组与HCV单病毒感染组的持续病毒学应答（SVR）率分别为72.2%和77.3%。基因2／3型患者两组SVR率分别为82.8%和84.0%。值得关注的是，在77例HBV／HCV重叠感染者中有36.3%治疗后血清中可检测到HBV DNA，而治疗前其血清中HBV DNA不可测，但HBV DNA复发并未伴随明显的肝脏炎性反应出现。此研究还可观察到HBV／HCV重叠感染组有11.2%的感染者发生了HBsAg的清除。结果表明，Peg-IFN联合利巴韦林对HBV／HCV重叠感染有疗效，并且短期随访发现，合并HBV感染并没有明显降低HCV的SVR率；针对HCV单病毒感染者不同基因型所推荐的治疗方案，对HCV占主导的HBV／HCV重叠感染者同样适用。然而，抗HCV应答者较少能达到HBV DNA清除，且更有可能出现HBV DNA复发，因此，Peg-IFN联合利巴韦林对于 HBV／HCV重叠感染的治疗可能是不全面的。

在HBV／HCV重叠感染者中，有25%～30%HCV基因1型的感染者对Peg-IFN联合利巴韦林治疗无应答［6］。在欧美西方国家，以直接作用抗病毒药物（DAA）为基础的三联疗法已成为治疗HCV基因1型感染者的标准治疗方案。以博赛泼维和特拉泼维为基础的蛋白酶抑制剂显著提高了患者的SVR率［20］。以DAA为基础的三联疗法治疗HCV基因1型的HBV／HCV重叠感染者的疗效还有待研究。对于IFN治疗无效或不能耐受IFN不良反应的 HBV／HCV重叠感染者，应用 DAA 清除HCV的疗效也是需要关注的，但可以明确的是DAA对于清除HBsAg是无效的。

对于HCV单病毒感染，快速病毒学应答（RVR）与早期病毒学应答（EVR）是 HCV SVR早期有效的预测指标。然而对于HBV／HCV重叠感染者，RVR与SVR能否预测抗HCV应答疗效有待进一步研究。最近研究已经证实白细胞介素-28B（IL-28B）单核苷酸多态性（SNP）在 HBV／HCV 重叠感染患者的自然进程和IFN联合利巴韦林治疗过程中的重要性［21-23］。研究发现，rs8099917 G基因（TG＋GG）和rs12979860 T基因（CT＋TT）导致治疗无应答的风险显著增加，与慢性HCV单病毒感染者的结果一致［22，24］。在中国，虽然感染HCV的基因型主要为应答较差的1b型，但是由于汉族人群IL-28B基因型主要为应答较好的CC型，对中国CHC患者积极进行IFN联合利巴韦林治疗可获得较好的疗效。因此，检测IL28B SNP有助于临床疗效的预测，以确定患者的个体化治疗方案。

3.2 HBV占主导的HBV／HCV重叠感染

在应用Peg-IFN联合利巴韦林抗病毒治疗的过程中，HBV对于Peg-IFN的病毒学应答以及治疗过程中或治疗后HBV DNA的复发是需要关注的问题。上述研究证实，血清中HBV DNA阳性的HBV／HCV重叠感染者，经Peg-IFN联合利巴韦林治疗后，约56%的感染者取得HBV病毒学应答，治疗结束后随访发现，11.2%的患者发生HBsAg清除。然而，36.3%的感染者经治疗后，发生 HBV DNA复阳［6］。这表明Peg-IFN联合利巴韦林对HBV治疗有效，但对于HBeAg阳性者，HBV DNA载量较高的HBV／HCV重叠感染的最佳治疗方案有待进一步研究。目前尚缺乏有关以HBV占主导的HBV／HCV重叠感染患者抗病毒治疗的研究，有限的数据表明IFN联合利巴韦林治疗可能是不合适的，采用增加一种或多种核苷（酸）类似物药物来抑制HBV DNA复制可能是有效的，但需要更多的研究进行验证［25］。在 HBV／HCV重叠感染患者中，HCV经抗病毒治疗清除后，由于HCV对HBV抑制作用消失，可能造成HBV DNA再次复制，其机制在于肝细胞核内共价闭合环状DNA（cccDNA）的持续存在。

综上所述，HBV／HCV重叠感染比单纯慢性HCV或HBV感染者的治疗难度更大，研究发现，Peg-IFN联合利巴韦林治疗HBV／HCV重叠感染有效，且有助于HCV感染患者取得SVR，同时提高HBsAg的清除率［26］，并可以降低HCC的发生率，降低病死率［27-28］。2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》中指出，患者应先确定是哪种病毒占优势，然后再决定如何治疗。如患者HBV DNA≥104拷贝／mL，而HCV RNA检测不到，则应先治疗HBV感染。对于HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者，应先用标准剂量的Peg-IFN联和利巴韦林治疗3个月，如HBV DNA无应答或升高，则加用拉米夫定、恩替卡韦或阿德福韦酯进行治疗［25］。在治疗过程中或治疗结束后，由于病毒间的相互作用，可能会发生临床模式的转变，甚至发生更严重的肝脏损伤，应对此加以关注。在抗病毒治疗的过程中，应定期监测病毒学指标，根据“优势病毒”的转换选择最佳治疗方案，以免造成更严重的肝脏损伤。

4 HBV／HCV重叠感染的预防

HBV／HCV重叠感染的治疗难度较大，且可增加肝脏相关疾病的发病率与病死率。近年来，HBV疫苗已被用于HCV感染者重叠感染HBV的预防。但与正常对照者相比较，慢性HCV感染者对HBV疫苗的应答率较低。Wang等［29］研究了HCV感染者接种HBV疫苗时T淋巴细胞上表达的抑制性分子T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（Tim-3）介导的免疫调节作用，发现对HBV疫苗产生应答的HCV感染者或正常对照者与无应答的HCV感染者相比较，无应答者T细胞上的Tim-3分子在单个核细胞上过度表达，这导致了IL-12／IL-23分泌的变化，这种变化影响了T细胞亚型辅助性T细胞17（Th17）的功能。TH17细胞分泌的IL-17可在自身免疫性疾病和机体防御反应中发挥重要作用。而对于HBV疫苗无应答的HCV感染者，体外阻断Tim-3分子，可调节IL-12／IL-23平衡和TH-17细胞的功能。这表明在对HBV疫苗无应答的HCV感染者中，Tim-3分子介导的免疫反应失调，阻断这种负性调节因子有可能提高HCV感染者接种HBV疫苗成功的概率。这为HBV疫苗应用于HCV感染者重叠感染HBV的预防提供了新的思路。

5 展望

HBV／HCV重叠感染可以加速肝脏疾病的进展，甚至导致肝硬化和HCC的发生。为防止更严重的肝脏损伤，除进行有效的预防外，应及时进行有效地抗病毒治疗。对于HBV／HCV重叠感染患者，应先确定“优势病毒”，再决定治疗方案。由于两种病毒间存在相互干扰，在抗病毒治疗前与治疗过程中，可能发生“优势病毒”的转变，对此应及时调整治疗方案。HBV／HCV重叠感染患者的最佳抗病毒治疗方案还有待进一步研究。

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