ERCP术后胰腺炎相关因素的研究进展

吴嘉钏 夏 璐 王 伟 龚 彪

目前，内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）已广泛用于胰胆管疾病的诊断与治疗。ERCP术后胰腺炎（PEP）作为ERCP术后最常见的并发症之一，其发病率在诊断性及治疗性ERCP中分别为0.4%～1.5%及1.6%～5.4%［1］，在高危人群中甚至超过20%［2］。PEP容易引起胰腺坏死及全身多器官衰竭，严重者可致死。因此，识别PEP的危险因素有重要的临床意义，不但可避免不必要的操作，还可采取保护性措施进行预防。本文就此领域研究进展作一综述。

1 PEP的诊断

根据Cotton标准［3］：ERCP术后出现腹痛等急性胰腺炎症状伴血淀粉酶超过正常上限3倍以上，持续24 h以上者，可诊断为PEP。其严重程度多由住院时间长短来评估：轻度为2～3 d，中度为4～10 d，重度为10 d以上。发生胰腺坏死、穿孔或需要手术治疗者，均诊断为重度PEP。此外，也可根据发生局部并发症或其他器官衰竭的程度来评估PEP的严重程度。除极少数重度患者外，PEP一般预后较好。ERCP术后早期血清淀粉酶大幅度升高对PEP的诊断有一定意义。Testoni等［4］的研究表明，在术后早期血清淀粉酶升高5倍以上的患者相对于只升高3～5倍的患者，白细胞计数增加更明显，影像学证据更有助于明确胰腺炎诊断。

2 PEP发生机制

PEP发生机制尚不完全清楚。ERCP手术操作过程中对胰胆管系统的多种损伤，如插管导致的乳头机械性损伤、离子造影剂的化学损伤、造影剂注入过多导致的液体静态压改变损伤、电刀切开的热损伤等，均会影响胰液引流，从而激活某些因子引起胰腺组织损伤。还有一种观点认为，肠道细菌进入胰腺，导致胰腺感染，从而发生炎性反应。无论何种方式，炎性反应途径一旦启动，胰胆管内蛋白水解酶随后被激活，引起胰腺组织自身消化，削弱腺泡分泌，促进合成大量趋化因子和促炎细胞因子，放大炎性反应效应，最终引起PEP［5］。

3 PEP的危险因素与预防

3.1 与患者本身相关的危险因素

3.1.1 一般资料相关因素 性别差异可能是PEP的一个重要危险因素。Masci等［6］提出，女性PEP的发病率约为男性的2倍（RR＝2.23，95%CI：1.75～2.84），且发生重度或致死性PEP者多为女性。但也有研究发现性别与PEP发生风险大小无关［4，7］。造成两个迥然不同结果可能与Oddi括约肌功能失调（SOD）有关，SOD患者基本为女性。此外，Fukatsu等［8］的研究显示，女性与插管困难有一定相关性，插管困难可引起十二指肠乳头充血水肿，从而增加PEP的发病率。Vihervaara等［9］则认为男性与女性在插管困难方面的差异无统计学意义（P＝0.061）。

此外，年龄低于55～60岁，更容易发生PEP［4，10-12］，这可能与年轻患者胰酶分泌活动较老年患者活跃有关。DiMagno等［13］的一项含6 050例患者的研究发现，年龄是PEP发生风险增加的一个相关因素，但不同年龄患者在PEP严重程度方面的差异无统计学意义（P＝0.835）。

还有研究提示，近期饮酒及有饮酒史、吸烟史可能使PEP发病率增加2～3倍［14］。但也有研究发现，近期吸烟是PEP的一个保护因素，能降低PEP发病率［13］。原因可能是初始吸烟减少了胰腺血流，促进胰腺炎的发展，而吸烟有一定剂量依赖性，超过一定剂量后，尼古丁有可能激发了抗炎效应，反而减轻了炎性反应。

3.1.2 病史相关因素 SOD是目前较被认同的一个PEP的高危因素，常见于胆囊切除术后女性患者，主要临床表现为右上腹痛。SOD患者发生PEP的风险是正常人的3倍，发病率为10%～30%，具体机制未明确［10］。有学者提出Oddi括约肌测压（SOM）是导致SOD患者PEP发病率高的真正原因。然而Freeman等［10］的研究显示，在疑似SOD者中，治疗性或非测压诊断性的ERCP具有同样高的风险。根据Hogan-Geenen分类，SOD分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。Ⅰ型包括胆胰源性腹痛、肝功能异常及胆总管扩张（≥12 mm）；Ⅱ型除胆胰源性腹痛外，伴肝功能异常或胆总管扩张；Ⅲ型仅有胆胰源性腹痛［15］。Beltz等［7］对147例SOD患者进行 Oddi括约肌切开并预防性放置胰管支架，发现Ⅲ型SOD患者的PEP发病率约为Ⅰ型的8倍（OR＝6.7，P＝0.05）、为Ⅱ型的2倍多（OR＝1.8；P＝0.16），而Ⅰ型、Ⅱ型患者的PEP发病率差异无统计学意义（P＝0.28）。急性胰腺炎病史也是PEP的高危因素，OR值范围在2～3.4，PEP发病率为正常人的8倍［4，6，10，12］。有趣的 是，慢 性 胰 腺 炎 却 是 PEP 的 一个保护因素（OR＝5.4），原因可能与胰腺萎缩，胰酶分泌减少有关［10］。此外，胆红素正常也是PEP的高危因素［10，14，16］。胰腺分裂患者，当行背侧胰管插管时，PEP发病率将增至8.2%［16］。

危险因素具有累积效应，危险因素越多，其PEP发病的可能性就越大［10］。因此，严格把握ERCP指征，慎重筛选患者，是预防PEP的一个重要措施。如术前评估提示患者可能无法从ERCP获益或获益较小，应尽量避免ERCP，如诊断性ERCP可考虑改为核磁共振胰胆管成像（MRCP）或超声内镜（EUS）检查以替代。

3.2 操作相关危险因素

3.2.1 插管困难及预切开 一般认为从导管接触十二指肠乳头至全胆管树显影耗时5 min以上［9］，或导管向胆总管和胰管内插管超过8次才获得成功者［12］，为插管困难。对患者进行多次插管，易损伤壶腹部、引起壶腹部黏膜水肿，胰液流出受阻，从而增加PEP发病风险。另外，胰管插管及胰管注入造影剂也会对胰腺本身及胰腺外分泌功能产生一定影响。研究显示，10次以上的壶腹部插管者发生PEP的风险将增加15倍，插管次数少于3次者较插管次数多于10次者PEP发病率明显降低（P＜0.000 1）［4］。

预切开为多次插管失败后采用的一项替代技术。SOD患者可直接行胆管或胰管括约肌切开［17］。预切开患者PEP发病风险是其他患者的3倍［4，10，18］。预切开前行多次插管对胆管的损伤及预切开时针状刀对十二指肠乳头的损伤，均易引起PEP。研究发现，预切开前插管次数少于10次者PEP发病率为7.6%，而插管10次以上且最终没

有选择预切开的患者发病率为15.4%，尽管发病率相差较大，但两者差异无统计学意义（P＝0.3）［4］。因此，预切开是否为PEP危险因素仍然存在争议。有meta分析显示，相对于传统的插管方法，若对插管困难者直接行十二指肠乳头预切开，PEP发病率将降低 （RR＝0.36，95%CI：0.15～0.87，P＝0.02）［19］。另有文献报道，持续插管后行十二指肠乳头切开者的PEP发病率为尽早行十二指肠乳头预切开者的2倍（两者发病率分别为5.3%、2.5%）［20］。由此推测，尽早行预切开能避免多次插管、预防十二指肠乳头及胰胆管系统创伤、降低PEP发病率。因此，预切开是相对安全的，有经验的医师在遇到插管困难时应尽早行十二指肠乳头预切开，以预防PEP发生。

3.2.2 内镜下十二指肠乳头球囊扩张术 内镜下十二指肠乳头球囊扩张术（EPBD）可部分替代内镜下括约肌切开术（EST）用于胆管取石，以保护胆道括约肌部分功能，减少出血和穿孔等并发症的发生，是凝血功能异常患者行ERCP诊疗的理想选择。但多项临床研究显示，EPBD使PEP发病率增加了4倍［10，21-24］。Disario等［25］对 EPBD 与 EST 的短期并发症进行了对比，发现EPBD与EST术后胰腺炎发生率分别为15.4%和0.8%（P＜0.001）。EPBD导致PEP的机制尚不清楚，其中一种可能机制是球囊对十二指肠乳头或胰管开口的压迫致使十二指肠乳头周围水肿或Oddi括约肌痉挛，从而导致胰液流出受阻、胰腺水肿，从而引起PEP。一项前瞻性研究更深入地对比了2种EPBD扩张时间对PEP的影响，结果显示5 min组相对于1 min组发生PEP的风险较低（P＝0.038）；多因素回归分析也得到相同结果，较长时间的EPBD可降低PEP的发病率（P＝0.035）［26］。

3.2.3 手术者与医院规模 手术者水平及医院规模可能影响ERCP的效果和PEP发病率。据文献报道，大、小规模医疗中心的PEP发病率存在明显差异，大规模医院发生的PEP病例数较少［27］；由经验丰富的专家（每年ERCP操作例数＞40例）进行ERCP操作的患者PEP发病率较低［28］。然而一项含3 635例患者的大型多中心前瞻性研究中显示，大规模医院的平均PEP发病率为3.9%，小规模医院为3.1%，两者差异无统计学意义（P＝0.379）。有研究显示，ERCP操作者为专家的患者PEP发病率3.8%，非专家为5.5%，尽管后者比前者高1／3，但两组间差异无统计学意义（P＝0.345）［4］。然而，这项研究结果并不完全可信，因为危重患者或小规模医院手术失败的患者多会集中到大规模医疗中心就医，大医院患者的手术难度明显较小医院要

高，因此不排除这些混杂因素影响了研究结果。

3.2.4 其他危险因素 胰管内注射造影剂也是PEP的一个危险因素。Masci等［11］发现胰管内注射造影剂后，PEP发病率增加了1.6%。Iorgulescu等［29］的一项大型回顾性研究发现，多于1次的胰管内注射造影剂（OR＝2.28）及胆管清理失败（OR＝3.2）都可以使PEP发病风险增加。另有研究认为，胆管内超声（IDUS）也可能会增加PEP发病率（HR＝2.41）［30］。

4 PEP保护因素

4.1 植入胰管支架

鉴于PEP发生机制可能与器械损伤十二指肠乳头或Oddi括约肌而引起胰液排泄障碍有关，因此理论上减轻胰管阻塞可以降低PEP的发病率。植入胰管支架预防PEP是目前临床研究的热点，小直径（3～5F）、短的（3～5 cm）、只带有一个外置皮瓣或单猪尾的支架应用较多。研究发现，植入胰管支架的患者轻度～中度PEP发病率为7%，未放置支架的患者PEP发病率高达19% （P＝0.001）［31］。对高危患者（如壶腹部切开、胰腺括约肌切开、SOD等）预防性放置胰管支架可以降低PEP发病率［32-33］。

成功植入胰管支架有利于预防PEP，但若失败会否增加PEP的发病率？一项回顾性研究调查了225例治疗性ERCP患者的临床资料，222例患者成功放置胰管支架；成功植入支架患者中，14.4%发生轻度～中度PEP；3例植入支架失败患者中有2例发生重度PEP［34］。由此可见，胰管支架植入失败可能较未植入支架更易发生严重的PEP。

4.2 导丝引导下插管

相对于传统的造影剂插管，导丝引导下插管可以避免无效胰腺显影及盲目插管，减少十二指肠乳头受损，是预防PEP的有效方法。研究发现，相对于传统造影剂插管，导丝引导下插管能减少轻度PEP发病率，但在中度～重度PEP发病率中两者差异却无统计学意义［35］。另有文献报道，导丝引导下插管在深胆管插管（DBC）中成功率为97%，PEP发病率仅为1%［36］。但近年一项前瞻性多中心研究发现，163例导丝插管患者与159例传统插管的患者的PEP发病率分别为6.1%、6.3%，差异无统计学差异［37］。目前较常见的还有双导丝插管，即一根导丝进入胰管的同时，另一根导丝进行DBC。Tanaka等［38］比较了导丝引导下插管及双导丝插管，发现两者均可降低插管难度，PEP发病率分别为7.3%、10.5%，差异无统计学意义。

4.3 药物预防

药物预防PEP的研究已有很多年，但得到的数据多数来源于一般人群，有一定的局限性。Fluhr等［39］的前瞻性研究发现，静脉注射硫酸镁能有效预防PEP，且给药简单，禁忌证、并发症较少，有很大的临床应用潜力。Akbar等［40］比较了单用非类固醇类抗炎药（NSAID）、单纯植入胰管支架及联用两者的患者的PEP发病率，发现单用NSAID者比单纯植入支架者更优于预防PEP，联用者与单用NSAID者、单纯植入支架者在预防PEP发生方面差异无统计学意义。

4 结语

目前，ERCP术后并发症尤其是PEP，仍是困扰临床医生的一大问题。诊断方面，对于有PEP高风险的患者，应尽可能使用无创检查方式，如MRCP等。但在治疗方面，ERCP的地位依然无法取代，因此识别PEP危险因素，避免不必要的操作，同时采取预防性措施，才能有效减少PEP的发病率。

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