脊髓损伤后修复与再生的研究进展*

邹 云， 余资江

(贵州医科大学 人体解剖教研室， 贵州 贵阳 550004)

·特约专论·

脊髓损伤后修复与再生的研究进展*

邹 云， 余资江**

(贵州医科大学 人体解剖教研室， 贵州 贵阳 550004)

脊髓损伤； 修复； 神经再生； 轴突； 髓鞘

脊髓损伤(spinal cord injury，SCI)是一种严重的致残性损伤，世界各国的脊髓损伤发病率基本相同，每年的发病率约30～40/1 000 000，并有逐年增高的趋势[1]。SCI后，除损伤引起的椎骨骨折或脱位导致的脊髓原发性损伤外，后期的继发性损伤才是造成脊髓功能障碍的主要原因。Carlson等[2]总结了继发性脊髓损伤的机制，包括缺血、生化改变、程序性细胞死亡、能量耗竭、毒性刺激物、神经递质的积聚、脂质过氧化和自由基的产生及炎症反应等，认为神经功能最终缺陷是由于继发性损伤不同复合机制所致。每年的脊髓损伤新增患病人数都在不断攀升，SCI已然成为全球性的医疗社会问题。本文就近年来国内外对中枢神经系统损伤后的修复与再生机制的研究状况予以综述。

1 脊髓损伤概述

脊髓损伤是由于外伤、炎症、肿瘤等原因引起脊髓横贯性损害而出现损伤平面以下的运动、感觉、括约肌及自主神经等功能障碍。脊柱最易受伤部位依次是颈段(C5～C7)、中胸段(T4～T7)和胸腰段(T10～L2)。损伤时约63.0%患者是较年轻的从业者，但在受伤10年以后68.3%的截瘫患者和73.6%的四肢瘫患者转为失业者，高昂的后续医疗保健花费以及劳动生产力的缺失，给患者、家庭和社会带来了沉重的负担。尽管先进的医疗救助和治疗使患者的生命得以延长，但严重的残疾带来的心理、社会和经济压力让患者痛不欲生。

2 脊髓损伤的病理生理变化

脊髓损伤所引发的病理生理变化是一个复杂的级联反应[3]。现已明确的脊髓损伤的发生发展过程包括两种机制，一是原发性损伤，受伤瞬间外力或骨折脱位产生的机械力量造成神经元和内皮细胞的直接损伤，破坏发生于损伤后短时间内，组织坏死、细胞死亡瞬间发生[4]；二是继发性损伤，一般情况下，原发性损伤极少造成整个脊髓横切面的完全损害，继发性损伤才是脊髓损伤后神经功能恢复的主要障碍，这一概念由Allen[5]于1911年首先提出，它是一个多因素、多途径的损伤过程，在伤后数分钟到数周内，氧自由基产生、反应性胶质细胞增生、炎症细胞侵入，接着损伤区域神经再生的抑制因子增加，以上种种过程相互交织、相互影响，形成恶性循环，使脊髓组织发生变性、坏死，最终导致损伤区域逐渐扩大。在脊髓挫伤中，脊髓灰质损害重于白质，白质一部分功能得以保留；受伤几分钟后，神经细胞会发生电解质紊乱(细胞内Na+浓度增加，细胞外K+浓度增加,细胞内Ca2+浓度增加至中毒水平), 导致神经功能衰竭和脊髓休克，并持续约24 h，这决定了脊髓损伤的程度；接着出血和局部水肿发生，由于血管痉挛、血栓形成和机械压迫导致微循环障碍，血管自我调节机制紊乱，进一步加重脊髓损伤，这种损伤大多不可逆转，常会引起灾难性的截瘫或四肢瘫。

3 脊髓损伤后修复与再生的影响因素

脊髓损伤时神经再生失败的原因可以归结为：神经元缺乏再生能力，髓鞘再生困难，缺乏生长促进因子，以及在脊髓中存在轴突生长抑制因素等阻碍了神经再生[6-7]。

3.1 神经元缺乏再生能力

脊髓损伤后神经元死亡及原发、继发的神经元凋亡，使神经元的数量急剧减少，影响脊髓自我修复。尽管成体脊髓内有神经干细胞存在，然而内源性神经干细胞缺乏在脊髓损伤时替代损伤细胞的能力。因为与胚胎时期相比，成年体内神经干细胞的分裂频率非常低，要扩充到能够满足再生需要的数量比较困难，而脊髓损伤后阻碍轴突再生的因素都能同时抑制内源性神经干细胞、神经祖细胞和成熟神经元的分裂和增殖。此外，cAMP水平的下降也能抑制神经细胞的再生和分化进程[8-10]。

3.2 髓鞘再生困难

髓鞘的作用主要是保护神经元并使神经冲动得到很快的传递，而髓鞘损伤后慢性的、进行性的脱髓鞘病变一直存在[11]，髓鞘的脱失会引起神经传导的阻滞，从而丧失功能。细胞分裂是髓鞘再生的前提，内源性少突胶质细胞的前体细胞能对多种类型的损伤作出反应，并增生、分化，尽管在转录水平上与发育时相比有些不同，髓鞘再生仍依赖于发育调节基因的重新表达，再生的髓鞘以薄而短为特征[12-13]。脊髓损伤后，少突胶质细胞虽然能增生、分化，却不能形成髓鞘。这是因为成熟的少突胶质细胞不能使轴突再髓鞘化，也没有证据表明已分化的少突胶质细胞能回到其前体状态。星形胶质细胞产生瘢痕形成物理屏障，并阻断少突胶质细胞前体细胞的髓鞘再生，最终使髓鞘再生失败。

3.3 缺乏神经生长促进因子

神经营养因子是一类具有促进和维持神经细胞生长、存活和分化作用的特异性蛋白质，是有力的神经生长促进因子[14-15]。目前已报道对脊髓运动神经元存活有关的神经营养因子有：(1)神经营养因子，包括BDNF,NT-3，neurotrophin4/5;(2)TGF-β超家族，包括GDNF，neurtrin, persephin和trtemin;(3)神经毒性细胞因子，包括CNTF,LIF及心肌营养因子-1(cardioteophin-1);(4)肝细胞生长因子；(5)胰岛素生长因子等。大量实验证明，这些神经营养因子不仅对正常的神经系统有营养作用，而且在中枢神经系统损伤的修复中起重要的作用，单纯应用神经营养因子有诱导轴突再生的能力。但脊髓损伤后，星形胶质细胞不能像施万细胞那样产生多种神经营养因子，反而产生多种抑制物质，形成不利于生长锥延伸的“非允许环境”(non-permissive environment)，使最初的再生反应夭折。

3.4 轴突再生抑制因素

Cajal第一个提出中枢神经系统环境能抑制损伤后轴突再生，但直到最近才确定中枢神经系统的髓鞘所产生的许多抑制因子是导致轴突再生失败的主要因素[16]。抑制因子还可来源于胶质瘢痕中的细胞外基质和化学排斥物分子[17]。来源于髓鞘的抑制因子主要有NogoA、髓鞘相关糖蛋白(myelin-associated glycoprotein，MAG)和少突胶质细胞髓鞘糖蛋白(oligodendrocyte myelin glycoprotein，OMgp)；来源于脊髓损伤处胶质瘢痕的有硫酸软骨素蛋白多糖(chondroitin sulphate proteoglycans，CSPGs)，少突胶质前体细胞产生的versican，phosphacan， 星形胶质细胞产生的NG2，versican。这些髓鞘相关的轴突生长抑制分子的表达在脊髓损伤前后能维持相对的稳定，其中Nogo-A，MAG和OMgp竞争同一个Nogo-66受体(Nogo-66 receptor，NgR)，介导抑制轴突生长的功能。

由星形胶质细胞和结缔组织成分构成的神经胶质瘢痕是一个研究最多、但了解很少的阻碍脊髓损伤后轴突再生的屏障[18]。在很长一段时间里，胶质瘢痕形成的机械阻碍被认为是脊髓损伤后再生失败的原因。然而，近来的研究显示胶质瘢痕远远不是只起机械阻碍作用的物理瘢痕，胶质细胞产生的抑制因子能与细胞相互作用，阻碍轴突生长[19-20]。胶质瘢痕产生的轴突生长抑制分子能使一个延伸活跃的生长锥转变为营养不良的轴突末端，从而丧失长距离再生能力。当然，这种生长锥的营养不良也与脊髓中轴突生长抑制因子和脊髓再生的“非允许环境”有关。多种实验模型均表明胶质瘢痕产生的抑制分子和由星形胶质细胞产生的抑制性分子都是再生失败的参与者。胶质瘢痕中的反应性星形胶质细胞能上调Tenascin、Semaphorin3，Ephrin-B2、Slit priteins以及大量硫酸软骨蛋白多糖，这些抑制因子即使在致密胶质瘢痕没有形成时，也能使轴突再生失败。细胞增生和特异性蛋白表达变化是脊髓损伤后星形胶质细胞激活的标志。虽然人们对星形胶质细胞特定的激活机制目前还不清楚，但根据已有的研究结果提出了好几种因子可能参与星形胶质细胞激活并形成胶质瘤的假设。细胞因子或其他分子[21-22]，包括TNF-α、endothelin-1、IL-6、thrombin和CNTF可能触发了胶质瘢痕化。这些因子中有些可能最初来源于血清中溶解的因子，也可能直接由星形胶质细胞、活化的小胶质细胞或外周的巨噬细胞产生。

轴突再生的抑制因子大多为一些化学排斥性轴突导向分子，这些分子在体内、体外排斥轴突，但在胚胎时期起轴突导向作用。规范的轴突导向分子包括导素(netrins)、slits、信号素(semaphorins)和ephrins，以及他们相应的受体DCC/Unc5H、Robo、neuropilin-plexin及Eph受体。

4 问题和展望

SCI后造成的劳动能力丧失、生活不能自理、并发症等严重问题困扰着患者及其家庭。SCI机制尚未完全清楚，随着分子生物学技术以及医学技术的发展，相信在未来随着对SCI后的病理生理过程认识不断深入，必将改善脊髓损伤治疗效果。

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(2015-06-10收稿，2015-07-04修回)

编辑： 周 凌

国家自然科学基金项目(81060108)

时间：2015-08-07

http://www.cnki.net/kcms/detail/52.5012.R.20150807.2253.028.html

R322.81

A

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