食管溃疡的诊断和治疗现状

孟丽丽 吴战军

溃疡病是一类常见的消化系统疾病，目前报道以胃和十二指肠溃疡为多，食管溃疡较少。食管溃疡因临床症状多样、缺乏特异表现、病因复杂，常出现诊断和治疗不及时的情况，严重影响患者的生存和生活质量。本文对其流行病学、发病机制、常见病因、临床表现及治疗现状进行综述，以期能更好地进行食管溃疡的早期诊断和治疗。

1 定义及流行病学特点

食管溃疡是指由不同病因引起的食管各段黏膜层、黏膜下层甚至肌层破坏而形成的炎性病变。它不是一类独立疾病，而是一种与食管病变有关的综合征。其可见于任何年龄，但以中老年人居多，男性发病率高于女性（3.55∶1）［1］。其发病率在不同国家、地区存在较大差异，目前国内外尚无大规模流行病学调查资料。根据现有文献报道，食管溃疡检出率在中国为1.46%［2］、国外为1.16%［3］，良性食管溃疡检出率在中国为0.29%～0.79%［4－6］，随着人们对该病认识水平的提高以及内镜技术的发展，检出率呈升高趋势。

2 发病机制和病因

食管溃疡发病机制目前尚不明确，研究认为可能与食管黏膜自身防御、修复功能和外界损害因素之间失平衡有关。

2.1 食管黏膜解剖结构特点

食管是中空的管型器官，由内向外由黏膜层、黏膜下层、肌层及外膜构成。黏膜由未角化的复层鳞状上皮组成，具有保护作用。

2.2 食管黏膜损伤及修复机制

目前认为食管黏膜损伤可能与一系列事件有关，包括下食管括约肌一过性松弛、胃食管蠕动障碍、食管上皮细胞黏膜屏障损伤及脏器高敏感性。Zayachkivska等［7］通过餐后高血糖、束缚－水浸应激及肠唾液亚硝酸盐再循环失衡这3种不同方式诱导食管黏膜损伤动物模型，从分子生物学角度分析食管损伤的发生机制，指出长期不良的生活方式如餐后高血糖、精神紧张等可引起一氧化氮／一氧化氮合酶（NO／NOS）活性改变，从而诱发黏膜损伤。一些生长因子，如表皮生长因子（EGF）、肝细胞生长因子（HGF）、胰岛素样生长因子－Ⅰ（IGF－Ⅰ）及其受体和某些胃肠激素，如胃饥饿素（ghrelin）、肥胖抑制素（obestatin）及前列腺素等通过多种信号通路参与黏膜修复［8］。研究表明，前列腺素E2合成酶（PGES）通过EP2／c A MP／蛋白激酶A途径在食管黏膜修复中发挥作用，食管黏膜可表达与前列腺素E（PGE）结合的EP2受体，黏膜病变时EP2受体表达增加，与 PGE结合启动黏膜修复机制［4，9］。

2.3 基因易感性与食管疾病

核黄素转运基因C200rf 54是核黄素转运蛋白编码基因，其蛋白产物的主要功能是将核黄素由细胞外转运至细胞内，细胞内核黄素具有多种生物学功能，如参与物质和能量代谢、DNA合成和甲基化［10－11］。宋 爽 等［12］研 究 发 现，C200rf54 基 因 的rs6140125位点多态性与食管疾病易感性有关，原因可能为C200rf54基因突变后致其功能丧失，使细胞内核黄素缺乏，影响细胞代谢和DNA合成，导致食管疾病发生。

2.4 食管溃疡常见病因

食管溃疡病因复杂多样，主要有胃食管反流病（GERD）、药物、物理化学因素、溃疡性食管癌、贝赫切特综合征（BS）、炎症性肠病（包括克罗恩病、溃疡性结肠炎）、淋巴瘤、结核感染、病毒感染、真菌感染、嗜 酸 粒 细 胞 性 食 管 炎、天 疱 疮 等［3，13－15］。Higuchi等［3］对7 564例食管溃疡进行病因分析，发现GERD和药物是引起食管溃疡的两个重要因素，分别占65.9%以及22.7%。

GERD是食管溃疡最常见的病因之一。Belhocine等［16］对GERD并发症进行流行病学研究，结果显示GERD患者食管溃疡的发生率随质子泵抑制剂（PPI）的使用而降低。邹红等［17］研究发现，食管黏膜损伤程度与食管接触酸的次数及接触时间有关，且酸反流受胃内p H值影响，胃内p H值为1～2时胃－食管酸反流的次数增加，时间延长，而p H＞4时未见明显酸反流。

药物在食管溃疡发生中的作用不可忽视。一项对92例药物源性食管损伤的分析表明，食管病变以糜烂为主（58%），溃疡次之（26%），引起损伤的药物因素中非类固醇类消炎药占第1位（41%）［18］。而另一项关于药物性食管溃疡的研究指出，四环素类占第1位（52%），非类固醇类消炎药占第2位（10.4%）［19］。上述两项研究的数据差异可能与研究对象的年龄构成比、基础疾病构成比不同有关。随着小剂量阿司匹林（75～150 mg／d，LDA）被广泛应用于心脑血管疾病一级、二级预防，其引起的消化道损伤日益受到关注，尤其是对于作为消化道损伤高危人群的老年人。Yeo mans等［20］研究表明，口服LDA者黏膜溃疡发生率约为10%。朱一丹等［21］对35例老年良性食管溃疡进行病因分析时发现，阿司匹林所致溃疡占37.1%。Lanas等［22］体外实验表明，酸性生理盐水（p H＝2）对食管黏膜无明显损伤，加入阿司匹林后黏膜明显受损；弱酸性环境（p H＝6）时阿司匹林对黏膜损伤减弱。由此可见，阿司匹林是食管溃疡的重要病因之一，其对食管黏膜的损伤程度受食管局部p H值影响。

幽门螺杆菌（Hp）是公认的消化性溃疡的重要病因之一，但其在食管溃疡中的作用尚存争议。有研究显示Hp感染率GERD组明显高于正常对照组［23］，Hp根除治疗会减轻食管反流症状，减少食管疾病的发生［24］。宋爽等［12］从基因多态性角度分析发现，患食管疾病者与Hp感染者其rs6140125位点的3种基因型频率的差异均无统计学意义（P＞0.05），Hp感染使食管疾病患病风险相对增加（OR＝1.11，95%CI：0.99～1.23）。但也有研究认为，Hp感染对食管黏膜有保护作用，根除Hp会引发食管疾病，原因可能为Hp能产生尿素酶，其分解尿素生成碱性代谢物（如尿氨）能中和胃酸，根除Hp后尿氨减少，胃内p H偏低，对食管黏膜产生损伤［25－26］。目前相关的 Meta分析结果也并不统一，Ki m等［27］认为根除Hp对GERD及其症状无明显影响。Xie等［28］研究提示欧美组根除Hp对GERD无影响，而亚洲组根除Hp可导致GERD发生。

此外，不良的生活习惯如吸烟、饮酒、餐后高血糖、饭后平躺、长期精神紧张等可对食管黏膜造成损伤。

3 临床表现及并发症

疼痛是食管溃疡最常见的症状之一，根据溃疡部位不同可表现有吞咽痛、胸骨后疼痛和高位上腹部疼痛，常发生于进食或饮水时，卧位或弯腰时加重，可放射至肩胛间区和颈部。吞咽困难也较常见，可能与溃疡周围炎性水肿、食管痉挛有关。此外也可见反酸、烧心、呕吐、呕血、胸闷、嗳气等。不同病因导致的食管溃疡还可有原发病的相应症状和体征，如明显反流可引起咳嗽、气喘、咽部异物感等；感染性食管溃疡可有发热、全身酸痛等炎性表现。常见并发症有消化道出血、食管狭窄、食管穿孔、食管气管瘘、肺部感染、纵隔炎等。

4 内镜表现

食管溃疡分为良性、恶性溃疡两大类，两者临床症状相似，但组织学行为、治疗及预后明显不同，及时准确地判断溃疡的性质和病因尤为重要。内镜和组织学检查是食管溃疡疾病诊断的重要手段。

4.1 良性及恶性溃疡特点

研究显示溃疡部位、数量在食管良恶性溃疡中的差异无统计学意义，溃疡深浅、大小及形态对于内镜下判断良恶性有一定参考意义。较深、较大的溃疡（直径≥2.5 c m）恶性可能性大，良性溃疡多较小、表浅；内镜下表现为圆形、椭圆形或条状溃疡者多为良性，不规则者多为恶性，原因可能与恶性肿瘤不规则生长有关［1，29］。

4.2 食管良性溃疡

对于不同病因引起的食管良性溃疡，内镜下的表现既有良性溃疡的共同点，又有各自的特点。

GERD患者的溃疡主要发生在靠近贲门处的低位食管，溃疡以斑片状或条状为主，溃疡浅，周边平坦，背景黏膜充血；组织学呈慢性炎性表现。

药物或物理化学因素导致的溃疡多发生在食管中段，下段较少见，长径为0.5～6 c m，可为一个或多个。组织学以急性炎性表现为主。

食管克罗恩病是炎症性肠病的一种亚型，克罗恩病虽可累及整个消化道的任何部位，但相关食管病变的报道较少。近年来随着对该病认识的深入和内镜技术的推广应用，其检出率有所增加。Lou等［15］分析了内镜和超声内镜技术在食管克罗恩病诊断中的重要性，Souza等［30］认为窄带超声能精确观察黏膜病变程度。陈楚弟等［31］总结了57例食管克罗恩病患者的临床资料，内镜下特点为黏膜可见充血水肿、糜烂溃疡、假息肉形成或卵石样改变，管腔可见僵硬、狭窄、梗阻等；病变类型交叉、重叠，但以节断性、跳跃式分布居多。组织学表现为溃疡性或肉芽组织性病变。

BS是一种以血管炎为病理基础的系统性自身免疫性疾病，常累及肺部、肾脏、皮肤、神经及胃肠等部位，目前食管BS的报道较少。Yi等［32］对有消化道不适症状的129例BS患者行内镜检查，发现69例有肠道病变，6例有食管溃疡。内镜下显示病变多在食管中段，溃疡大小、数目、形态均无特征性表现，周边黏膜无明显充血水肿，病变间黏膜正常，有时多发性溃疡连在一起。溃疡基底部肉芽组织和纤维组织是其组织学特征性表现［32－33］。

目前，由单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、人类获得性免疫缺陷病毒（HIV）导致的食管溃疡均有报道。病原学及活检组织的免疫组织化学对此类疾病的诊断尤为重要。赖少清等［34］总结了病毒性食管溃疡内镜下的特点，主要为：（1）溃疡表浅，即使大溃疡也很少累及黏膜下层以下；（2）溃疡边界清，溃疡间黏膜正常。组织学表现为：鳞状上皮内空泡变性，大量中性粒细胞和淋巴细胞浸润，可见小脓肿，有急、慢性炎性反应；毛细血管增生，肉芽组织形成，基底细胞反应性增生。免疫组织化学可见相应抗体阳性。另有研究表明，HIV感染者中CD4＜200个／μL者比＞200个／μL者内镜所见上消化道黏膜病变的发生率高，CD4＜200个／μL者发生机会感染的（如白色念珠菌、巨细胞病毒）概率大［35］。

食管结核内镜下主要分隆起型和溃疡型两种，在疾病发展中两者可相互转变。秦秀敏等［36］总结隆起型内镜下表现为黏膜下肿物，黏膜表面可见溃疡或凹陷；溃疡型内镜下表现为溃疡直径较小、底部平坦伴颗粒状增生，溃疡堤较锐利，其周边黏膜正常。Kocaman等［37］研究发现，食管结核所致溃疡通过内镜及组织学检查大多不能确诊，超声内镜（EUS）能准确判断溃疡深度和恶性程度，线性超声内镜弹性成像技术（Elastography）能很好区分良恶性淋巴结，故EUS联合Elastography可提高食管结核的诊断率。

5 治疗

包括一般治疗、病因治疗、针对症状治疗和并发症治疗。

5.1 一般治疗

主张休息，舒缓情绪，避免刺激性饮食及过快、过烫饮食，戒烟戒酒，避免饭后平卧。

5.2 病因治疗

食管溃疡病因复杂，针对不同病因采取的治疗方法不同。对食管克罗恩病可给予美沙拉嗪或其他免疫抑制剂治疗，对食管BS给予激素、免疫抑制剂单用或联合治疗，对结核、病毒、真菌感染针对病原学给予相应治疗，GERD所致食管溃疡以抑酸、改善胃肠动力为主，药物所致食管溃疡大多停药后能自行缓解。

药物因素中，当阿司匹林用于抗血栓治疗时，其所致消化道损伤的预防和处理可参照《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》［38］。

Hp与食管疾病间的关系尚不明确，对于单纯食管溃疡患者合并Hp感染时是否根除Hp尚无定论，近期研究认为对于无严重胃萎缩或食管裂孔疝的GERD患者推荐根除治疗［39］。

5.3 制酸治疗

“无酸不溃疡”的观点已得到普遍认可。目前研究已证明酸性环境在食管溃疡发病中的重要性，故改善黏膜周围酸性环境对治疗食管溃疡尤为重要。主要药物包括抑酸药（PPI、H2受体拮抗剂等）、中和胃酸药（铝碳酸镁、氢氧化铝等）、减少酸反流的药物（多潘立酮、莫沙必利、西沙比利等）、食管黏膜保护剂（胶体果胶铋、米索前列醇等）。

近年来研究发现，部分患者应用PPI后仍有烧心、胸痛等不适，原因可能为嗜酸细胞性食管炎、食管黏膜高敏感性、非酸性物质反流入食管（如胆盐反流）［40］、CYP2C19基因多态性等，应用食管电阻抗试验、p H监测、食管动力测定等方法可辅助判断［41］。

5.4 并发症治疗

食管溃疡主要的并发症有出血、狭窄和穿孔。内镜治疗是控制并发症的重要手段之一。对于出血，内镜下可给予注射肾上腺素或应用探针止血，必要时输血治疗；对于食管狭窄多采用内镜下球囊扩张术［3］；食管穿孔可根据病情选择外科手术治疗、内镜下覆膜支架植入［42］或保守治疗（如静脉营养、应用光谱抗生素、经CT或超声胸腔穿刺引流等）。Hasi moto等［43］对食管穿孔行手术还是保守治疗进行了系统性分析，结果提示手术治疗组病死率明显低于保守治疗组，差异有统计学意义。

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