Wnt信号通路在结肠锯齿状息肉癌变过程中作用的研究进展

姜 俊 王晓蕾

结肠癌是世界第三大好发肿瘤。传统的腺瘤－腺癌途径是结肠癌的主要恶变途径，占所有结肠癌癌变机制的2／3以上。近年来，另一种癌变途径即“锯齿状途径”的概念被提出，约有7.5%的结肠癌以及17.5%的近端结肠癌是通过此途径进展而来的，与传统腺瘤－腺癌途径相比，锯齿状途径通常按照“锯齿状息肉－锯齿状腺瘤－腺癌”的顺序进展为结肠癌，其癌变进程更快。

以往研究认为，Wnt信号通路的异常激活仅仅存在于传统的腺瘤－腺癌途径中。但近年来越来越多的研究显示，锯齿状途径中也存在Wnt信号通路的异常激活。本文就锯齿状息肉／腺瘤癌变过程中Wnt信号通路的作用作一综述。

1 锯齿状息肉／腺瘤的概念及分类

许多学者认为，锯齿状息肉／腺瘤与传统腺瘤是两个完全不同的概念；但是也有学者认为，锯齿状息肉／腺瘤只是传统腺瘤中的一种具有“锯齿状形态”的特殊类型。锯齿状息肉／腺瘤按照组织学类型分为三类：增生性息肉（HP）、无蒂锯齿状息肉／腺瘤（SSP／A）和传统锯齿状腺瘤（TSA）。

2 Wnt信号通路在锯齿状息肉／腺瘤中的激活机制

在锯齿状息肉／腺瘤的癌变过程中，Wnt信号通路的异常激活可能是其主要的致癌途径。结肠腺瘤性息肉病（APC）基因是 Wnt信号通路中重要的抑癌基因，正常细胞Wnt信号通路通过APC蛋白、糖原合成酶激酶－3β（GSK－3β）轴蛋白等与β－连环蛋白（β－catenin）结合形成多蛋白复合体，使β－catenin发生磷酸化降解［1］。APC基因的失活导致β－catenin不稳定性增加，使其异常移位于细胞核，激活Wnt信号通路的目标基因，使促进肿瘤生长和侵袭的多种基因转录增加。在大多数散发性结肠癌患者中均发现APC基因失活［2］。近年来的研究表明，除APC基因外，MCC基因（抑癌基因）与β－catenin相互作用可影响β－catenin的内生水平，进而影响Wnt信号通路的激活。

在传统腺瘤－腺癌途径中，β－catenin的移位主要由基因突变或DNA甲基化造成APC基因功能缺失引起，而在右半结肠增生性息肉（RHP）和大多数SSP／A中，均存在较强的APC基因表达，这表明近端结肠锯齿状息肉／腺瘤癌变过程并非由APC基因功能缺失造成β－catenin移位引起。相反，在RHP和大多数SSP／A等近端结肠息肉中，MCC基因的缺失较为常见［3］。研究发现，MCC基因通过与β－catenin相互作用，阻断β－catenin／TCF／TEF基因连接，从而影响内生β－catenin的聚集部位。与传统腺瘤相比，锯齿状息肉／腺瘤中MCC基因缺失的发生更频繁［4］。因此，MCC基因而非APC基因表达缺失是近端结肠锯齿状息肉／腺瘤中Wnt信号通路异常激活的主要原因。

有研究认为，锯齿状息肉／腺瘤中 Wnt信号通路的激活与APC基因启动子1A的高甲基化有关［5］。有学者认为锯齿化途径即为甲基化途径，APC基因有两个启动子1 A和1B，启动子1 A常被激活。Fu等［6］应用磷酸二氢钠分析APC基因启动子甲基化的状态，结果发现锯齿状息肉／腺瘤组中，33.3%发生了部分甲基化，41.5%发生了完全甲基化，提示在锯齿状息肉／腺瘤中，APC基因启动子1 A甲基化较常见，Wnt信号通路激活可能主要由APC基因启动子1 A甲基化造成，而非APC基因或β－catenin突变造成。

3 Wnt信号通路在锯齿状息肉／腺瘤癌变过程中的作用

对于不同类型的锯齿状息肉／腺瘤的癌变过程，Wnt信号通路所起的作用有所不同。

3.1 HP

HP可进一步分为微小泡状型增生性息肉（MV HP）、杯状细胞增生性息肉（GCHP）和黏蛋白减少变异型增生性息肉。MVHP大多发生于远端结肠，仅有小部分发生于近端结肠，GCHP仅发生于远端结肠［7］。HP通常被认为是良性病变，没有癌变的可能性，但是 MVHP，尤其是近端结肠MV HP被认为是某些高级别SSP／A的前期病变［7－8］。

3.2 SSP／A

在Cunningha m 等［9］的研究中有41%（9／22）的SSP／A存在β－catenin核聚集现象，而在12例HP中没有1例发生β－catenin核聚集现象。但在Snover等［10］的研究中，β－catenin核聚集现象在 SSP／A 中的发生率为37.5%（6／16），这与 HP中50%（6／12）的发生率相比差异无统计学意义。在Lu等［11］的研究中，10例SSP／A中无1例发生β－catenin核聚集现象，但在 Lazar us等［12］的研究中，50%（6／12）的SSP／A（包括高级别上皮内瘤变和黏膜下侵袭性腺癌）在癌变进程中出现β－catenin核聚集现象，未处于癌变进程中的SSP／A则无1例发生。

由此可见，Wnt信号通路被激活，即β－catenin核聚集在SSP／A中的发生率差异很大。造成这种差异的原因很多，包括研究对象样本量的大小、各研究中SSP／A进展阶段不同等。另外，既往SSP／A的诊断缺乏统一标准，许多SSP／A常被漏诊或误诊，这也造成了研究结果的差异。锯齿状腺瘤／息肉的标准化诊断命名在2010年被提出［13］，这为将来提高锯齿状腺瘤／息肉研究结果的可靠性提供了依据。SSP／A癌变过程中Wnt信号通路所起的作用目前仍存在争议，需要今后开展进一步的研究。

3.3 TSA

有研究者认为，APC基因突变在TSA中发生率较高。Fu等［6］的研究结果表明，约40%的TSA可发生APC基因突变。在Longacre等［14］的研究中，3例伴有家族性腺瘤性息肉病的TSA患者都存在APC基因突变。

但也有研究者持不同观点。Sawyer等［15］的研究发现，39例TSA中仅5例发生APC基因突变（发生率12.8%）。但在Dehari等［16］的研究中，APC基因突变在TSA中的发生率仅为3.8%（1／26），在TSA所致腺癌中发生率为0（0／4）。但APC基因突变在管状腺瘤中的发生率为66.7%（8／12），在管状腺瘤所致腺癌中的发生率为50%（4／8）。另外，有研究提示，APC基因突变在TSA中的发生率为8.3%（1／12），在传统腺瘤中的发生率为56.3%（9／16），在腺癌中的发生率为50%（7／14）［6］。上述研究结果均提示，与传统腺瘤及腺癌相比，TSA的APC基因突变率较低。

关于TSA中β－catenin的表达情况目前也存有争议。Jiao等［17］研究发现，在43例TSA中均可见β－catenin核聚集；Oh等［18］也发现 TSA中存在较高的β－catenin核聚集率（61%，14／23）。但在 Sawyer等［15］的 研 究 中，39例 TSA 中 只 有5例 发 生β－catenin核聚集（12.8%），且其中仅 1 例发生了β－catenin突变。Ya mamoto等［19］的研究中也只有7%（3／45）的 TSA发生β－catenin核聚集，而在传统腺瘤中，这个比例却高达61%（43／71）。因此，在TSA癌变过程中，Wnt信号通路所起的作用也存在争议。

4 锯齿状息肉／腺瘤中Wnt信号通路激活的致癌机制

锯齿状息肉／腺瘤中Wnt信号通路的激活可能是通过增加c－MYC和SIRT－1的表达而起到致癌作用的。

c－MYC可使肿瘤细胞发生细胞衰老和细胞凋亡抵抗，从而使肿瘤细胞永生［18］。SIRT1蛋白脱乙酰酶与多种促肿瘤凋亡因子呈负性调节作用，其中包括p53。c－MYC使NAD＋依赖性SIRT1蛋白脱乙酰酶水平升高及活性增加，同时SIRT1自身通过减少c－MYC降解率来加强这种效应［20－23］。

Kriegl等［5］应用免疫组织化学法观察锯齿状息肉／腺瘤中c－MYC和SIRT1蛋白脱乙酰酶的表达，结果发现仅在一部分高级别上皮内瘤变和腺癌中才出现c－MYC和SIRT1表达的增加，这说明c－MYC和SIRT1的表达与恶性程度高度相关，随着恶性程度和侵袭力的增高，c－MYC和SIRT1表达也随之增加。

因此，c－MYC和SIRT1是锯齿状息肉／腺瘤癌变过程中的两个重要物质。c－MYC和SIRT1的某些属性，如细胞凋亡抑制和细胞衰老抑制可致肿瘤发生，这也为未来靶向治疗肿瘤提供了新的靶点。但有关锯齿状息肉／腺瘤中c－MYC和SIRT1的确切作用方式，仍需要更多的相关研究来阐明。

5 结语与展望

锯齿状息肉／腺瘤是一个较新的概念，它较传统腺瘤有更高的癌变率，且进展更快。目前有关其具体的致癌途径尚无定论，但可以肯定的是，其癌变过程是一个复杂的、由多种基因以及多种途径共同参与的过程。其中，在传统腺瘤－腺癌途径中常见的Wnt信号通路激活现象，亦存在于锯齿状息肉／腺瘤癌变途径中。但在肿瘤好发部位和形态大小等方面，锯齿状息肉／腺瘤与传统腺瘤存在一定差异，这导致Wnt信号通路的激活方式和调节因子等方面均不尽相同。锯齿状息肉／腺瘤的发生常较隐匿，在普通的肠镜检查中有时不易被发现。随着对锯齿状息肉／腺瘤的分子生物学特性研究的深入，肠镜检查将可能与免疫组织化学染色和分子探针等技术相结合，提高锯齿状息肉／腺瘤的诊断率。同样，随着锯齿状息肉／腺瘤癌变途径的分子生物学研究的进展，将来有可能利用某些分子生物学标志物，早期发现具有高癌变风险的锯齿状息肉／腺瘤病变，研发相关的靶向治疗药物以阻断早期癌变进程。

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