粪钙卫蛋白在炎症性肠病诊断和管理方面的研究进展

陈　斌　田德安　廖家智



·综述·

粪钙卫蛋白在炎症性肠病诊断和管理方面的研究进展

陈斌田德安廖家智

摘要：钙卫蛋白是新发现的中性粒细胞来源的具有多种机体保护功能的钙结合蛋白，机体存在炎性反应时其含量会明显增加。炎症性肠病(IBD)是一组慢性非特异性炎性疾病，在中国发病率逐年升高。近年来研究表明，粪钙卫蛋白可间接反映中性粒细胞在肠道中的迁移，作为非侵入性的炎性标志物，它对IBD的诊断、治疗及随访等具有重要意义。该文就这些方面的研究进展作一综述。

关键词：粪钙卫蛋白；炎症性肠病；诊断；疾病管理

作者单位：430030武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院消化内科

钙卫蛋白(calprotectin)是具有免疫调节、抗炎等重要功能的钙结合蛋白，由Fagerhol等在1980年首先从中性粒细胞中分离出来，其由相对分子量为36 000的钙结合异三聚体组成，具有显著耐热和耐蛋白水解的特性，常温下可保存7 d而不被细菌和各种酶类降解[1-2]。钙卫蛋白主要来源于中性粒细胞，炎性反应中其浓度随着中性粒细胞增加而急剧升高[3]。人类粪便中钙卫蛋白浓度大约是血浆中的6倍，且无明显性别差异[2]。

炎症性肠病(IBD)的病因和发病机制尚未完全明确，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。目前认为IBD是由遗传、环境、免疫及感染等多种因素所致的肠道黏膜慢性炎性反应。随着人们生活方式改变以及相关诊疗技术提高，在中国IBD发病率呈明显上升趋势[4]。IBD具有慢性、反复发作的临床特点，临床上应早期筛查、确诊疾病，并准确地评估疾病状态，制定个性化治疗方案，以改善预后。血常规、红细胞沉降率(ESR)、白蛋白等虽有助于判断疾病活动度，但缺乏器官组织特异性[5]。

研究发现，患者肠道存在炎性反应时，予静脉注射111@铟标记的白细胞(中性粒细胞为主)，首先在炎性反应区域集聚，然后迁移至肠道后随粪便排出，粪便中111@铟标记的白细胞含量与肠道炎性反应程度密切相关[6]。研究显示，钙卫蛋白主要来源于更新的中性粒细胞，故粪钙卫蛋白(FC)可间接反映中性粒细胞在肠道的迁移，其含量与粪便中排泄出的111@铟标记白细胞数量呈正相关，为理想的替代选择[3,7-8]。研究表明，FC对IBD的诊断及鉴别诊断、炎性反应活动度的评估、治疗与随访、疾病复发及手术预后的预测等具有重要指导意义。

1FC与IBD诊断及鉴别诊断

由于FC浓度在肠道发生急性炎性反应时急剧升高，故其对鉴别器质性与功能性胃肠疾病具有重要意义。Tibble等[9]研究以腹痛、腹泻为主要腹部症状的患者，发现将FC临界值设为10 mg/L(即50 μg/g)时，诊断器质性肠道疾病的敏感度和特异度分别为89%和79%，具有重要鉴别价值。Diamanti等[10]对疑诊为IBD患儿的研究发现，FC浓度为100 μg/g时，敏感度和特异度可分别达到100%和68%；若将临界值提高到160 μg/g，能得到更佳诊断结果(敏感度和特异度分别是100%和80%)。近年一项Meta分析也显示，在患儿中FC的敏感度和特异度分别为97.8%和68.2%[11]。需要注意的是，虽然FC具有较高的敏感度和特异度，但并不能因此忽略内镜检查和组织活检的重要性。van Rheenen等[12]分析相关文献发现，在成人中FC诊断IBD的敏感度和特异度分别为93%和96%；儿童和青少年的诊断敏感度基本与成人持平，但特异度较低，仅为76%；FC能有效筛选阳性患者，使内镜检查数量降低67%。因此，当临床上患者的症状不典型且难以与肠易激综合征(IBS)区分时，测定FC浓度是一种便捷有效的筛选手段，可避免非必需的内镜检查。

2FC与IBD活动度

临床上常依据患者症状、体征、实验室检查和内镜等评估IBD的疾病活动度，但相对缺乏足够的特异度和客观性，而FC则能弥补上述缺陷。研究表明，FC能较好地评估IBD的炎性反应活动度[13]。Canani等[14]对IBD患儿的研究发现，FC具有良好辨别黏膜活动性炎性反应的能力，敏感度和特异度分别为94%和64%，其浓度与黏膜炎性反应的组织学分级显著相关(r=0.655)。Sipponen等[15]的研究表明，FC与CD内镜严重度指数(CDEIS)显著相关(r=0.729，P<0.001)；将FC临界值设定为200@ μg/g时，预测内镜下活动性疾病(CDEIS≥3)的敏感度和特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为70%和92%、94%和61%；而与其对照的血清C反应蛋白(CRP)≥5 mg/L时，特异度和阳性预测值基本与FC持平，但敏感度和阴性预测值均仅有48%。其后两项研究表明，FC浓度与单纯CD内镜下评分及UC内镜下严重度指数(UCEIS)均显著相关(r分别为0.75、0.821)；同时证明FC是唯一能辨别CD和UC疾病活动性程度的炎性标志物[16-17]。FC因其出色的敏感度和特异度在评估IBD的疾病活动度方面较其他生化指标具有更加重要的价值，故可将FC纳入现行的IBD炎性反应活动度评分系统，以提高评分系统的可信度。

3FC与IBD治疗应答

研究表明，黏膜愈合(MH)提示疾病能得到持久缓解，降低IBD的外科手术率，明显改善疾病预后[18]。但MH作为IBD治疗终点有其局限性：首先，MH是指内镜下宏观黏膜愈合，还是组织学上的愈合，还是两者均要求达到，至今尚无公认的定义；其次，反复内镜检查创伤较大，患者依从性差，治疗终点难以评估[19]。既然FC与IBD的疾病活动度显著相关，用FC来评估是否达到MH，就可以避免不必要的内镜复查。Sipponen等[20]随访15例用肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂治疗的CD患者，测定其内镜检查时、治疗第2周和第8周的FC水平，发现治疗应答者的FC浓度显著降低，中位值从1 173 μg/g降至130@ μg/g(P=0.001)；达到内镜缓解(CDEIS<3)者的FC浓度可恢复到正常，中位值由1 891 μg/g降至27@ μg/g。Wagner等[21]进一步研究38例IBD患者(UC 27例，CD 11例)时发现，FC为正常值时，预测完全缓解者高达100%。De Vos等[22]深入分析用英夫利西单抗治疗活动性UC，发现达到内镜下缓解者的FC水平下降速度快于未缓解者(β=0.7)。Ho等[23]在研究爆发型UC的治疗预后时，发现高水平FC不仅预示需要结肠切除治疗，还提示激素和英夫利西单抗可能会诱导缓解失败。总之，在治疗IBD过程中，FC能较可靠地预测临床治疗效果，可根据其浓度变化来调整方案。

4FC与IBD复发

IBD慢性、易复发的临床特征要求尽可能长时间维持缓解，减少炎性反应复发，提高患者生活质量，因此寻找敏感的生化指标以尽早提示IBD复发显得尤为重要。研究表明，测定FC浓度能较好地预测近期IBD复发。Tibble等[8]最早发现UC和CD复发患者的FC浓度中位值分别为123 mg/L(615 μg/g)和122 mg/L(610 μg/g)，未复发者FC浓度低于10 mg/L(50 μg/g)，将FC临界值设定为50 mg/L(即250 μg/g)时，预测IBD复发的敏感度和特异度分别达到90%和83%。近年的研究表明，FC预测短期内疾病复发的可靠性较高，但各项研究设定的FC临界值不一致，从50～400 μg/g均有报道[24]。针对研究结果的差异，Mao等[25]近年完成了一项Meta分析，该分析共纳入6项研究672例患者(318例UC，354例CD)，结果表明FC预测UC和CD近期复发的能力基本一致，敏感度为77%和75%，特异度为71%和71%，诊断比值比为7.70和6.5；虽缺乏足够的小肠CD研究数据，但该研究发现，与纳入的全部CD病例比较，FC预测结肠CD(包括回结肠CD)短期内复发的能力要略强一些。FC比临床上常用的生化指标(如ESR、CRP)能更好地预测疾病复发，动态追踪其浓度变化对于诱导缓解后的巩固治疗具有重要的指导意义。

5FC与IBD的手术预后

CD患者的手术率甚至二次手术率较高，且相当一部分患者术后临床复发率及内镜下复发率较高。Orlando等[26]随访了50例无症状CD回盲部切除患者，发现1年内有19例出现内镜下复发；用5个不同的FC浓度预测术后复发，当FC>200@ μg/g时，敏感度和特异度最佳(63%和75%)。Yamamoto等[27]对CD术后临床复发者进行前瞻性研究，结果表明当FC>170 μg/g时，预测临床复发的敏感度和特异度可达83%和93%。临床上CD复发的症状不典型，与手术本身可能遗留的躯体不适感难以辨别。研究表明，FC较CRP、CD活动指数(CDAI)等能更可靠预测CD术后短期的内镜下复发，降低术后结肠镜复查率，对术后药物治疗和随访有重要的价值[28]。

6总结与展望

FC可用于肠道器质性疾病的筛查，有助于IBD与IBS的鉴别诊断；能可靠评估IBD活动度，有助于提高现行评分体系的可信度；能较好地预测疾病药物治疗的应答效果，有助于调整方案以达到最大限度的缓解；能较早提示疾病复发，有助于缓解期巩固治疗，正确评估和管理疾病，减少疾病复发，提高患者生活质量；能评估IBD手术的预后，对术后药物治疗和随访有重要的参考价值。当前需要设计统一的研究方案，进行大样本的多中心临床研究，确立相应临床标准，使之尽快应用于临床。

参考文献

1Fagerhol MK. Calprotectin, a faecal marker of organic gastrointestinal abnormality. Lancet, 2000, 356: 1783-1784.

2Roseth AG, Fagerhol MK, Aadland E, et al. Assessment of the neutrophil dominating protein calprotectin in feces. A methodologic study. Scand J Gastroenterol, 1992, 27: 793-798.

3Johne B, Fagerhol MK, Lyberg T, et al. Functional and clinical aspects of the myelomonocyte protein calprotectin. Mol Pathol, 1997, 50: 113-123.

4Wang Y, Ouyang Q, APDW 2004 Chinese IBD working group. Ulcerative colitis in China: retrospective analysis of 3100 hospitalized patients. J Gastroenterol Hepatol, 2007, 22: 1450-1455.

5Rahier JF, Magro F, Abreu C, et al. Second European evidence-based consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis, 2014, 8: 443-468.

6Keshavarzian A, Price YE, Peters AM, et al. Specificity of indium-111 granulocyte scanning and fecal excretion measurement in inflammatory bowel disease--an autoradiographic study. Dig Dis Sci, 1985, 30: 1156-1160.

7Røseth AG, Schmidt PN, Fagerhol MK. Correlation between faecal excretion of indium-111-labelled granulocytes and calprotectin, a granulocyte marker protein, in patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol, 1999, 34: 50-54.

8Tibble JA, Sigthorsson G, Bridger S, et al. Surrogate markers of intestinal inflammation are predictive of relapse in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 2000, 119: 15-22.

9Tibble JA, Sigthorsson G, Foster R, et al. Use of surrogate markers of inflammation and Rome criteria to distinguish organic from nonorganic intestinal disease. Gastroenterology, 2002, 123: 450-460.

10 Diamanti A, Panetta F, Basso MS, et al. Diagnostic work-up of inflammatory bowel disease in children: the role of calprotectin assay. Inflamm Bowel Dis, 2010, 16: 1926-1930.

11 Henderson P, Anderson NH, Wilson DC, et al. The diagnostic accuracy of fecal calprotectin during the investigation of suspected pediatric inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol, 2014, 109: 637-645.

12 van Rheenen PF, Van de Vijver E, Fidler V. Faecal calprotectin for screening of patients with suspected inflammatory bowel disease: diagnostic meta-analysis. BMJ, 2010, 341: c3369.

13 Lin JF, Chen JM, Zuo JH, et al. Meta-analysis: fecal calprotectin for assessment of inflammatory bowel disease activity. Inflamm Bowel Dis, 2014, 20: 1407-1415.

14 Canani RB, Terrin G, Rapacciuolo L, et al. Faecal calprotectin as reliable non-invasive marker to assess the severity of mucosal inflammation in children with inflammatory bowel disease. Dig Liver Dis, 2008, 40: 547-553.

15 Sipponen T, Savilahti E, Kolho KL, et al. Crohn′s disease activity assessed by fecal calprotectin and lactoferrin: correlation with Crohn′s disease activity index and endoscopic findings. Inflamm Bowel Dis, 2008, 14: 40-46.

16 Schoepfer AM, Beglinger C, Straumann A, et al. Fecal calprotectin correlates more closely with the Simple Endoscopic Score for Crohn′s disease (SES-CD) than CRP, blood leukocytes, and the CDAI. Am J Gastroenterol, 2010, 105: 162-169.

17 Schoepfer AM, Beglinger C, Straumann A, et al. Fecal calprotectin more accurately reflects endoscopic activity of ulcerative colitis than the Lichtiger Index, C-reactive protein, platelets, hemoglobin, and blood leukocytes. Inflamm Bowel Dis, 2013, 19: 332-341.

18 Neurath MF, Travis SP. Mucosal healing in inflammatory bowel diseases: a systematic review. Gut, 2012, 61: 1619-1635.

19 Burri E, Beglinger C. The use of fecal calprotectin as a biomarker in gastrointestinal disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2014, 8: 197-210.

20 Sipponen T, Savilahti E, Karkkainen P, et al. Fecal calprotectin, lactoferrin, and endoscopic disease activity in monitoring anti-TNF-alpha therapy for Crohn′s disease. Inflamm Bowel Dis, 2008, 14: 1392-1398.

21 Wagner M, Peterson CG, Stolt I, et al. Fecal eosinophil cationic protein as a marker of active disease and treatment outcome in collagenous colitis: a pilot study. Scand J Gastroenterol, 2011, 46: 849-854.

22 De Vos M, Dewit O, D′Haens G, et al. Fast and sharp decrease in calprotectin predicts remission by infliximab in anti-TNF naive patients with ulcerative colitis. J Crohns Colitis, 2012, 6: 557-562.

23 Ho GT, Lee HM, Brydon G, et al. Fecal calprotectin predicts the clinical course of acute severe ulcerative colitis. Am J Gastroenterol, 2009, 104: 673-678.

24 Burri E, Beglinger C. The use of fecal calprotectin as a biomarker in gastrointestinal disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2014, 8: 197-210.

25 Mao R, Xiao YL, Gao X, et al. Fecal calprotectin in predicting relapse of inflammatory bowel diseases: a meta-analysis of prospective. Inflamm Bowel Dis, 2012, 18: 1894-1899.

26 Orlando A, Modesto I, Castiglione F, et al. The role of calprotectin in predicting endoscopic post-surgical recurrence in asymptomatic Crohn′s disease: a comparison with ultrasound. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2006, 10: 17-22.

27 Yamamoto T, Kotze PG. Is fecal calprotectin useful for monitoring endoscopic disease activity in patients with postoperative Crohn′s disease? J Crohns Colitis, 2013, 7: e712.

28 Wright EK, De Cruz P, Kamm MA, et al. Faecal calprotectin helps determine the need for post-operative colonoscopy in crohn′s disease. prospective longitudinal endoscopic validation. Results from the POCER study. United Eur Gastroenterol J, 2013, 1: A35.

(本文编辑：林磊)

(收稿日期：2015-01-09)

通信作者：廖家智，Email: liaojiazhi@tjh.tjmu.edu.cn

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2015.06.010