幽门螺杆菌根除治疗和胃癌预防的临床研究进展

张　帆　黄一沁　保志军



·综述·

幽门螺杆菌根除治疗和胃癌预防的临床研究进展

张帆黄一沁保志军

摘要：幽门螺杆菌(Hp)是胃癌发生的主要危险因素之一。虽然近年来胃癌的发生率和病死率呈下降趋势，但其仍居常见肿瘤的第5位，且在肿瘤相关的死因中占第3位。能否通过根除Hp来降低胃癌的发生率是近年来关注的热点。此文对Hp与胃癌关系的临床研究进展作一综述。

关键词：幽门螺杆菌；根除治疗；胃癌；预防

作者单位：200040上海，复旦大学附属华东医院消化内科

1983年，Marshall和Warren首次从人胃黏膜中分离出幽门螺杆菌(Hp)，揭开了人们认识胃部疾病的新篇章。之后研究发现，Hp是胃炎、消化性溃疡以及胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等多种良恶性疾病的致病因素，并且与胃癌的发生密切相关。1994年世界卫生组织正式将Hp列为Ⅰ类致癌因子[1]。胃癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，确诊时多数患者已进展至晚期，预后较差，严重威胁人类健康。能否通过根除Hp来降低胃癌的发病率，从而减轻疾病负担是近年来关注的热点。本文对Hp感染与胃癌的流行病学以及根除Hp以预防胃癌的临床研究进展作一综述。

1共识与指南

为了防治Hp感染以及预防胃癌，已有多个组织发布了不同版本的指南以指导临床实践。《幽门螺杆菌感染的处理——Maastricht Ⅳ/Florence共识报告》[2]指出，Hp感染是胃癌重要的危险因素，根除Hp是降低胃癌发病率较有前途的策略。根除Hp可消除炎性反应，使萎缩进展减慢或停止，甚至可逆转萎缩，但尚无证据表明根除治疗能够逆转肠化生。根除Hp可降低胃癌发生的风险，且在癌前病变发生前进行根除治疗能更有效地降低胃癌的发生率。在胃癌高发地区，根除Hp以预防胃癌的策略具有成本-效益比的优势。《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[3]和《中国慢性胃炎共识意见(2012年，上海)》[4]均指出，根除Hp可消除Hp相关性慢性胃炎的活动性，使慢性炎性反应程度减轻，防止胃黏膜萎缩和肠化生进一步发展，并可使部分患者的萎缩得到逆转，亦有可能减缓癌变进程，降低胃癌的发生率。

2Hp的流行现状

2.1概况

Hp是目前较常见的感染性疾病之一，全球Hp感染率>50%。Peleteiro等[5]研究发现，Hp感染率具有明显的地域差异，感染率较高的地区位于美洲中南部及亚洲(1990年至2000年，70%左右)，而澳大利亚及欧洲国家的感染率较低(15%～30%)，美国的感染率在30%左右。随着经济发展及卫生水平的提高，Hp感染率呈明显下降趋势，这一趋势在Hp感染率原本较高的国家中较为明显，在感染率原本不高的发达国家中并不明显。将不同地区胃癌的发病率相对照发现，胃癌高发病率地区的Hp感染率至少是低发病率地区的2倍[6]。

2.2日本的Hp感染率

中国与日本均为Hp感染率较高以及胃癌发病率较高的国家，日本的Hp流行趋势和预防措施或可为中国提供借鉴。日本的Hp感染率显著高于其他发达国家，但近年来呈明显下降趋势。Fujisawa等[7]采用随机抽样的方法调查了3个时间点的Hp血清阳性率，分别为1974年72.7%、1984年54@.6%和1994年39.3%。Ueda等[8]选取1997年至2013年的健康体检数据对11 470名日本成人(20岁以上)的Hp感染现状进行了横断面研究，结果表明Hp的平均感染率为男性43.2%、女性37.6%。此外，Hp感染具有明显的地域差异，最低为北海道地区的29@.4%(可能与当地完善的供水系统有关)，而山形地区则高达54.5%(可能与当地三代同堂的家庭结构有关)。研究还发现，感染率与年龄呈正相关，在1940年至1949年出生的队列中感染率较高(50%左右)，在随后出生的队列中感染率逐渐降低。该研究进一步表明日本的Hp感染率显著下降，尤其是在年轻人群中，1980年以后出生队列的感染率<10%。

2.3中国的Hp感染率

一项采用问卷调查和常用检测方法进行的流行病学调查显示，中国自然人群平均Hp感染率为54.76%，地区分布有明显差异，广东省现症感染率(42%)最低，陕西省现症感染率(64%)最高。感染率随年龄增长而升高，升幅由快渐慢，50岁后感染率呈下降趋势。受教育程度低、居住条件拥挤、经济水平低下以及饮食不卫生是Hp的易感因素，家庭成员内部相互传播是重要的感染因素，而性别、地理位置、吸烟等与Hp感染的关系还有待进一步研究[9]。中国自然人群的Hp感染率与10年前无明显变化[10]，但在儿童中已呈现下降趋势。

2.4儿童Hp的感染现状

Hp感染主要发生在儿童时期，且儿童期的感染很难自发清除，而成人的发病率取决于儿童期的感染率。因此，针对儿童Hp感染状况的研究显得尤为重要。

Okuda等[11]对日本某县儿童进行了Hp感染状况的调查，发现在2010年0～8岁的儿童Hp感染率为1.9%，1年之后对同一人群进行调查，Hp阳性率为1.8%，均明显低于日本成人的感染率。该研究表明，日本儿童的Hp感染率已较低，1年之内发生的新感染较为少见。

但中国儿童的Hp感染现状不容乐观。有多中心流行病学调查显示，中国儿童的Hp感染率为25@%～49%，平均41%，并以每年0.5%～1%的速度递增[9]。近年来，有关中国儿童Hp感染流行病学调查的结果差异较大。岳玉林等[12]在南京地区进行的调查发现，2～14岁儿童的Hp感染率在50%左右(2011年51.33%、2013年49.48%，P>0.05)。而丁召路等[13]对北京市、广州市、成都市无症状儿童的调查显示，3个地区总的Hp感染率为6.8%，北京市(7.3%)、广州市(6.7%)和成都市(5.6%)之间Hp感染率的差异无统计学意义(P>0.05)；北京地区 8～10 岁无症状儿童的Hp阳性率为10.2%，较北京地区 1991年(24.1%)和2006年(19.1%)同年龄段儿童下降(P<0.05)；农村明显高于城市，学龄组高于学龄前组。不同地区调查结果的差异可能与调查方法、社会经济状况的差异有关。总体来说，中国儿童的Hp感染率依然偏高，与卫生条件、经济文化水平以及生活环境密切相关，中国将在一段时间内保持Hp高感染的状态。

3胃癌的流行现状

胃癌是一种严重威胁全球人类健康的高度侵袭性疾病。早期胃癌的5年生存率>90%，但由于早期胃癌缺乏典型的临床症状，在未进行胃癌筛检的国家有近80%的病例在诊断时已为晚期，使胃癌的5年生存率<20%。国际肿瘤研究机构发布的研究结果显示，2012年约有100万新发胃癌病例，发病率位居常见肿瘤的第5位，由胃癌造成的死亡在肿瘤相关的死因中占第3位[14]，较之前有所下降。70%以上的病例发生在发展中国家，而中国有40万新发病例，占全世界的42%，其中有35万例死亡。胃癌发病的危险因素有年龄、性别、高盐饮食、腌制食品、Hp感染和遗传因素等。近年来胃癌的发病率普遍呈下降趋势[14-15]，这与冰箱的使用、新鲜水果和蔬菜的普及、烟草和食盐的摄入量下降有关。但是在中国，这一下降趋势并不明显。文献报道显示，近30年来中国胃癌发病率维持在20/10万左右，西北地区(甘肃、青海、陕西等)男性胃癌粗发病率甚至>100/10万[16]。中国胃癌的发病率和病死率在恶性肿瘤中均居前3位，在世界范围内也处于较高水平。一项流行病学调查表明，年龄、男性、高盐高脂辛辣食物仍然是中国胃癌的高危因素[17]。

据统计，90%左右的非贲门腺癌与Hp感染相关[18]。在过去数十年间Hp的感染率呈下降趋势，很大程度上解释了胃癌发病率的下降[5]。然而在Hp感染者中只有不到1%发生胃癌，Hp感染被认为是胃癌的必要而非充分条件。Hp感染能够引起胃黏膜内急慢性炎性细胞的长期浸润，导致正常腺体的破坏和消失，继而发生萎缩、肠化生、异型增生，主要在胃黏膜癌变的早期阶段发挥作用。

4根除Hp对于降低胃癌发病率的临床研究

胃癌的发生涉及多个环节、多个阶段。由Hp感染导致的胃癌需要细菌特异性的毒力、宿主免疫反应、环境饮食因素的综合协同作用，其中感染继发的慢性炎性反应是胃癌产生和进展的核心步骤[19]。因此，理论上根除Hp可有效预防胃癌的发生。迄今为止，多个国家已开展了多项临床研究以探讨Hp根除治疗能否降低胃癌或癌前病变的发生率。

4.1根除Hp对于降低胃癌发病率的作用

Ford等[20]报道了一项荟萃分析，将无症状的Hp感染者分为根除治疗组和非根除治疗组，随访各组胃癌的发生率并进行比较，最终纳入有关6项随机对照研究的9篇报道。其中有4项分别来自中国的福建长乐、山东烟台和山东临朐(2项)，另外2项来自同样是胃癌高发区的日本和哥伦比亚，随访时间从4年至14.7年不等。其中哥伦比亚和山东临朐[21]的研究显示根除治疗无效，另外4项研究则表明Hp根除治疗可以降低胃癌的发生风险。汇总的数据显示，在3 294例接受根除治疗的受试者中有51例(1.6%)发生胃癌，在3 203例对照组受试者中有76例(2.4%)发生胃癌，相对危险度(RR)为0.66(95%CI: 0.46～0.95)。根除治疗组与非根除治疗组相比较，胃癌相关死亡的RR值为0.67(95%CI: 0.40～1.11)。该研究为根除Hp可降低胃癌发生率的观点提供了进一步的证据。

Ford等[20]的荟萃分析进一步对在基线水平有癌前病变组和无癌前病变组进行亚组分析，结果均未显示出Hp根除治疗的益处。然而其中一项研究显示，对基线时无癌前病变的受试者进行Hp根除治疗可显著降低胃癌的发生风险，提示在胃癌的发生过程中可能有一个不可逆点，在此之后进行根除治疗将不能预防胃癌的发生[22]。另有研究表明，基线病情在肠化生及之后的癌前病变更可能进一步发展为胃癌，在此之前的胃黏膜改变(非萎缩性胃炎、萎缩性胃炎)则较少进展，因此肠化生可能是胃癌发展过程中不可逆的一点[23]。

4.2行根除治疗的时机

Chen等[24]采用Meta分析的方法对上述观点进行了验证，研究纳入了8项Hp根除治疗对胃癌预防效果的随机对照研究，并根据基线水平胃黏膜的病理变化分为非肠化生组(正常、非萎缩性胃炎和萎缩性胃炎)和肠化生组(肠化生和不典型增生)，随后进行了亚组分析。荟萃结果显示，治疗组与对照组相比较，Hp根除治疗可降低36%的胃癌发生风险(RR= 0.64，95%CI: 0.48～0.85)。亚组分析中，非肠化生组有类似的结果(RR=0.25，95%CI: 0.08～0.81)，而在肠化生组中根除治疗未观察到明显疗效(RR=0.88，95%CI: 0.59～1.31)。进一步的分析显示，Hp根除治疗对异时性胃癌(RR=0.52，95%CI: 0.31～0.87)的预防作用甚至高于胃癌(RR=0.70， 95%CI: 0.49～0.99)。提示对已经发生胃癌的患者进行Hp根除治疗仍可减少第二原发胃癌的发生。

4.3可行性

Lansdorp-Vogelaar等[25]从经济学角度对筛查和治疗Hp感染以预防胃癌的临床研究进行了荟萃分析，共纳入10项原始研究，最终得出如下结论：在普通人群中筛查Hp以预防胃癌的花费少于5万美元/获得生命年(低于发达国家常用的成本效益值)。在不同研究之间的成本/获得生命年变化较大，造成这一差异的主要原因在于不同地区的胃癌风险、Hp感染率、筛查及根除治疗费用的差异。尽管一般认为在胃癌高危人群中进行筛查和根除治疗比在低危人群中更具成本效益(如亚洲对比美国、男性对比女性、日裔美国人对比非裔美国人等)，但研究结果显示在低危人群中筛查Hp仍具有一定的经济学效益。血清学检测和粪便抗原检测比目前广泛推荐的尿素呼气试验的效益更高。重复筛检、重复治疗或仅治疗CagA表型的感染者并不具有更高的效益，因此，在普通人群中对成人进行1次筛查及治疗即可。然而Hp筛查及根除治疗带来的其他益处如消化不良和消化性溃疡的减少以及抗生素广泛使用造成的不良反应不在本研究考虑范围之内。此研究为Hp的筛查和根除治疗提供了最新的成本效益方面的证据，并分别对不同种族、性别、年龄、Hp感染率的人群进行了深入分析，进一步的经济学研究需考虑到Hp根除治疗带来的更广泛的获益及其不良反应的成本。

Pan等[26]对山东临朐980个村庄的3万多名居民进行了一项随机对照干预试验，结果表明，在这一胃癌高发地区Hp的现症感染率为57.6%，呈缓步下降趋势(1995年67.1%、2002年63.2%)；主要的不良反应为皮疹、恶心呕吐、腹痛、腹泻、头痛、眩晕等，无严重的不良反应发生；在社区进行Hp根除治疗是可行的，并且可以被社区居民所接受。此项大规模临床研究表明，在中国胃癌的高发地区可推行以社区为基础的Hp根除治疗，然而相关的成本效益分析尚未见报道。

5预防胃癌的新策略

在2014年，世界卫生组织就胃癌三级预防的现状、Hp根除治疗的成本效益及可行性等问题发布了新的工作报告[27]。报告指出，尽管晚期胃癌的预后较差，胃癌的疾病负担较重，然而只有少数国家和地区(如日本、韩国、台湾、智利等)开展了筛查项目。报告推荐各国应结合当地的疾病负担、成本效益分析和根除治疗的不良反应等，综合决定是否推行全民Hp筛查和治疗，但报告亦指出胃癌的防治已刻不容缓。

在2013年2月，日本将Hp根除治疗纳入了国家医疗保险范围，成为世界上首个实施全民Hp筛查和治疗的国家。在此基础上，日本规划了消灭胃癌的路线图并加以实施[28]，具体如下：Hp阳性的慢性胃炎患者均接受根除治疗，后续辅以定期内镜监测，计划在10～20年内显著降低胃癌的病死率。在2015年，韩国也制定了消灭胃癌的路线图[29]，考虑在50岁左右的Hp阳性胃癌高危患者中进行根除治疗。

6总结

中国是Hp高感染和胃癌高发的国家，部分地区的胃癌发病率较高。从临床角度看，Hp根除治疗将对社会卫生保健带来巨大的益处。日本已开展全国范围内的Hp根除治疗项目，韩国也在筹备中。中国幅员辽阔，人口众多，社会经济发展不平衡，Hp感染率和胃癌发病率的地区差异较大，推行全民Hp筛查和治疗的策略任重道远，在胃癌高发地区试行或许是今后的方向。同时，制定符合中国国情的早期胃癌筛查指南将更为迫切。

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(本文编辑：周骏)

(收稿日期：2015-02-25)

通信作者：保志军，Email: xinyi8681@sina.com

基金项目：上海市科委医学引导项目(134119a1700)，上海卫生系统先进适宜技术推广项目(2013SY049)

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2015.06.004