Barrett食管和食管腺癌

孔凡扬　李兆申



·综述·

Barrett食管和食管腺癌

孔凡扬李兆申

摘要：食管腺癌是食管癌的一种重要的病理类型，近年来其发病率呈上升趋势，且预后较差。食管腺癌与Barrett食管的发生密切相关。早期发现和干预异型增生的Barrett食管病变可以降低其进展为恶性肿瘤的风险。对诊断为Barrett食管的患者应根据其病理分级定期行内镜监测，争取早期发现进展或癌变的黏膜组织。

关键词：食管腺癌；Barrett食管；胃食管反流病

作者单位：200433上海，第二军医大学附属长海医院消化科

食管腺癌(EAC)是一种欧美等西方国家较为常见的食管恶性肿瘤，近年来在中国其发病率也呈上升趋势[1]。Barrett食管(BE)是EAC的重要危险因素之一，且与胃食管反流病(GERD)的发生密切相关。流行病学研究表明有10%～15%的GERD会进展为BE，而2%～5%的BE会进展为EAC[2]。本文就BE和EAC的研究现状作一综述。

1流行病学

食管鳞状细胞癌(ESCC)是世界范围内较为常见的食管癌类型，但近年来的研究报道显示其发病率有所下降。相反，EAC的发病率却呈明显上升趋势。EAC的高发区主要位于北欧、西欧、北美和大洋洲，以男性多发[3]。自20世纪70年代以来，EAC的发病率在西方国家中提高了3.5倍以上[4]。目前包括中国人在内的亚洲人群的食管癌发病仍以ESCC为主，但随着生活方式日趋欧美化，肥胖人口不断增加，GERD和BE的发病率已明显上升，EAC的发病率也较之前有了明显升高，必须引起足够的重视。

BE继发于长期GERD，被认为是食管异型增生和EAC最重要的癌前病变之一。BE患者罹患EAC的风险是普通人群的30～40倍[5]。约86%的EAC患者有BE病史[6-7]。BE确切的危险因素包括年龄>50岁、男性、白种人、慢性GERD、食管裂孔疝、腹型肥胖等，而红酒摄入、幽门螺杆菌感染以及黑种人与BE的发生呈负相关[8]。

2BE癌变

BE形成的病因目前尚无公认的结论，流行病学研究显示有10%～15%的GERD患者会发生BE。长期持续性的胃食管反流会造成鳞状上皮损伤，而柱状上皮发挥修复作用替代鳞状上皮。瑞典一项全国性的病例对照研究纳入了189例EAC患者和820例对照，结果发现反流频率越高、持续时间越长、症状越严重的患者，其EAC的发生率越高，其中病史较长且反流症状严重的患者，发生EAC的OR值约为43.5[9]。来自美国学者的研究也得出类似结论，但OR值明显低于瑞典学者的报道[10]。另一项关于GERD与EAC的队列研究显示，经内镜证实为食管炎的患者发生EAC的概率比普通患者增加9倍，且随访时间越长，癌变的概率越高[11]。

有研究报道，较高水平的胰岛素和胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)具有促进细胞增殖并影响细胞分化的功能。有3种IGF-Ⅰ基因被证实与EAC及其癌前病变相关，可以作为癌变风险评估的指标[12]。另一项多学科交叉的研究结果显示，机体内低相对分子质量脂联素的水平与GERD的发生呈负相关[13]。酸是GERD发生的重要因素之一，在BE的发生发展和癌变过程中也发挥着重要作用。目前越来越多的研究认为，酸、环境因素及分子生物学的异常共同促进了BE病程的演变。体内外研究均证实胆汁和酸可以改变BE的黏膜细胞类型，同时可引起黏膜上皮细胞过度增殖，但这种促细胞增殖的机制尚不十分清楚[14]。

3临床诊断

EAC的病理诊断不难，而BE的诊断主要依据内镜检查和食管黏膜活检。中国《Barrett食管诊治共识》(2011年版)指出，当内镜检查发现食管下端有柱状上皮化生表现时诊断为“内镜下可疑BE”，经病理学检查证实有柱状细胞存在时即可确诊为BE[15]。大量研究表明，EAC和肠上皮化生密切相关，食管的肠上皮化生是食管和食管-胃结合部腺癌的癌前病变，肠上皮化生的存在可为BE的诊断提供进一步的支持。美国2014年版的BE诊治指南甚至提出，食管的肠型柱状上皮作为目前经研究证实唯一具有恶变倾向的柱状上皮类型，应成为诊断BE的条件之一。近期研究发现，食管远端化生的贲门型上皮也可能有恶变倾向，但其恶变潜能尚不清楚。由于目前仍缺乏足够的相关研究证据，对于仅存在贲门型柱状上皮化生的患者，美国胃肠病协会不建议将其诊断为BE，也不推荐行积极的内镜监测随访[16]。

BE的分型对于治疗方式的选择具有指导意义，中国目前应用较为广泛的3种内镜下分型分别为：(1)按化生的柱状上皮分类：长段BE，即化生的柱状上皮累及食管全周且长度≥3 cm；短段BE，即化生的柱状上皮未累及食管全周或虽累及全周但长度<3 cm。(2)按内镜下形态分类，分为全周型、舌型和岛状。(3)布拉格C&M分类：C代表全周型化生黏膜的长度，M代表化生黏膜的最大长度，如C3-M5表示为食管圆周段柱状上皮为3 cm，非圆周段或舌状延伸段在胃食管交界处(GEJ)上方5 cm；C0-M3表示无全周段上皮化生，舌状延伸段在GEJ上方3 cm。此分类对于≥1 cm的化生黏膜有较高的敏感度，而对<1 cm者则敏感度较低，美国胃肠协会目前仍然推荐使用布拉格C&M分类。

近年来，许多新兴的内镜技术在BE的诊断和治疗中的应用成为新的研究热点，放大色素内镜、窄带成像内镜(NBI)、激光共聚焦内镜已应用于BE的诊断，这些技术能清晰显示黏膜的细微结构，有助于定位，并能指导靶向活检。但这些技术能否更好地发挥诊断价值以及能否替代活检等问题尚无定论。

尽管EAC常伴有食管肠上皮化生，但仍有大部分患者不能通过内镜检查明确BE的诊断，相关生物学标志物的研究对于早期诊断EAC并提高其生存率具有重要意义。Chatelain等[17]选取10例BE黏膜组织，应用免疫组织化学检测发现其中3例浅表腺癌和4例重度异型增生都有p53的过表达，提示p53功能失调在BE从异型增生到腺癌的进展过程中发挥一定的作用。Wong等[18]在107例BE患者的组织切片中发现p16基因CpG岛甲基化和p16突变的发生率分别为61%和15%，表明大部分BE化生都有p16的异常，提示其可能是癌变的高危因素之一。Kawakami等[19]对正常食管鳞状上皮、BE肠化上皮及腺癌组织中c-myb mRNA进行测定，结果显示在BE的肠化组织和源于BE的EAC组织中，c-myb mRNA的含量均明显高于正常食管鳞状上皮组织，其含量与组织病理分级相关，分化程度越低则组织含量越高，提示c-myb可能是早期诊断EAC的有效生物学标志物之一。目前p53、p16、c-myb等在鉴别BE癌变的危险程度上显示出一定的特异性和敏感性[20]。虽然上述生物学标志物目前还不能单独应用于BE和EAC的诊断或检测，但是在内镜诊断的基础上，对患者进行必要的生物学标志物的检测将有助于BE的分级和对EAC预后的判断。

4临床治疗

4.1BE

BE合并重度异型增生者需要进行手术治疗，食管切除术是首选的治疗方法，此手术的并发症发生率和术后死亡率分别为20%和3%～5%[21]。

近年来，随着内镜下诊疗技术的逐渐成熟，内镜下黏膜切除术结合局部组织活检已成为手术治疗的替代疗法之一。常用的内镜手术切除的适应证是直径为1.5～2.0 cm以及浸润深度局限在黏膜层和黏膜下层的上1/3[22]。内镜下黏膜切除术可以有效治疗局限性病变黏膜，也可以通过多环黏膜切除术达到全面清除化生管道的效果。需要注意的是，内镜下食管环切术后狭窄的发生率约为50%，且如果切除范围在半周以上，则狭窄发生率更高[3]。因此，对于全周食管待切除的患者，黏膜切除术更适用于病变较小的患者。经过内镜下切除，裸露的黏膜上会再生出鳞状上皮细胞，这种再生鳞状上皮的恶变倾向尚无相关的研究。其他内镜下治疗还包括光动力治疗、多极电凝治疗、激光治疗、氩离子凝固治疗、射频消融与冷冻疗法等，由于上述技术的有效性和安全性尚待进一步证实，在此类技术的选择上目前仍然主要依靠内镜医生的临床经验，同时结合患者的客观病情和主观意愿。

GERD是BE的重要危险因素之一，抑酸剂是改善反流症状的主要药物。在抑酸药物中，质子泵抑制剂(PPI)的疗效优于H2受体抑制剂，已被广泛应用于GERD的治疗，在一定程度上可以降低BE的发生率，但增加PPI的使用剂量不能降低BE患者远期发生EAC的风险[23]。

4.2EAC

若EAC患者明确诊断时已伴有明显的临床症状(进行性吞咽困难或体质量下降等)，则预后较差。因此，早期发现、早期干预是治疗EAC的重要原则。

EAC的早期预防药物主要包括抗反流药物、非类固醇类抗炎药(NSAID)和他汀类药物。近年来一项研究对520例BE患者随访5.2年后发现，使用PPI可以明显降低发生高度异型增生和EAC的风险[24]。NSAID可以降低人体内环氧合酶-2的水平，从而抑制其发挥促细胞增殖和抑制凋亡的作用。有证据表明使用阿司匹林或非阿司匹林类NSAID药物可以分别降低EAC 32%和36%的发病风险[25]。但是，NSAID可能加重GERD的不良反应，限制了其在临床的实际应用。研究发现他汀类药物可能会降低EAC的发病风险[26]，但治疗效果还需进一步证实。

外科手术是治疗EAC较为有效的方法之一。食管切除术包括经胸廓和经膈肌两种路径。经胸廓手术可以更彻底地清除局部和远端淋巴结，而经膈肌手术可以避免损伤胸部骨骼和肌肉。两种术式的远期生存率差异无统计学意义[27]，术式的选择主要参考患者的状态和肿瘤的位置。对于早期食管癌患者，可以根据病情选择内镜下黏膜切除术，其创伤小，手术时间短，并发症发生率低，术后生存时间与外科手术相比较，差异无统计学意义。也有学者推荐对EAC患者行抗反流手术，但手术获益尚不明确。

5监测与随访

BE具有进展为EAC的潜能，但无异型增生和轻度异型增生的患者进展为重度异型增生或者肿瘤的比例低于10%[20]，因此这类患者只需要定期进行内镜监测即可。目前，指南推荐无异性增生的BE患者每3～5年进行1次内镜检查；对伴有低度异性增生的患者应每6～12个月进行1次内镜随访和活检，以排除癌变；如果内镜下活检发现BE伴多灶性或不规则重度异型增生，应进行镜下治疗或外科手术治疗。而对重度异型增生且暂无治疗条件或意愿的患者，可每3个月进行随访[15-16]。

6结语

近年来，BE与EAC的关系已得到初步阐明，许多具有良好前景的生物学诊断标志物陆续被发现，微创高效的内镜下诊疗技术也逐渐成熟，成为外科手术治疗的重要补充。但是，BE进展为EAC的具体机制，具有临床使用价值的生物学标志物，微创治疗技术的优化选择以及BE患者终身内镜监测的替代策略等问题仍然没有得到有效解决，还需更为广泛和深入的研究。

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(本文编辑：周骏)

(收稿日期：2014-12-04)

通信作者：李兆申，Email: zhaoshenli@hotmail.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2015.06.002