非酒精性脂肪性肝病对慢性肾病发生发展的潜在影响

曾　静　范建高



·综述·

非酒精性脂肪性肝病对慢性肾病发生发展的潜在影响

曾静范建高

摘要：随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，与代谢综合征密切相关的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已逐渐成为全球诸多国家慢性肝病的主要原因之一。慢性肾病(CKD)同样是一个全球性的公共健康问题，在CKD患病率逐年增长的同时，高住院率不仅增加了社会的经济负担，而且严重影响了患者的生活质量，因此及早发现CKD的潜在危险因素至关重要。越来越多的研究提示，NAFLD和CKD之间存在一定的联系。胰岛素抵抗、脂联素减少、系统性轻度炎性反应以及肾素-血管紧张素系统激活可能是两者的共同发病机制，并且NAFLD可能是CKD发生发展的独立危险因素之一。

关键词：非酒精性脂肪性肝病；慢性肾病；危险因素；代谢综合征；胰岛素抵抗

作者单位：200092上海交通大学医学院附属新华医院消化内科上海市儿童消化与营养重点实验室

与肥胖和糖尿病密切相关的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是目前欧美发达国家肝脏疾病的首要原因。近年来，随着中国人民生活水平的提高以及伴随而来的西方化饮食及久坐少动的生活方式，NAFLD的发病率不断升高，并已取代乙型肝炎成为中国第一大慢性肝病。慢性肾病(CKD)同样是包括中国在内的全球性公共健康问题之一，CKD逐年增长的患病率及其对社会产生的经济负担，使得及早发现CKD的潜在危险因素至关重要。近年来，越来越多的研究提示NAFLD与CKD两者之间存在一定的联系。本文对NAFLD与CKD之间的相互关系作一综述，重点探讨了NAFLD对CKD发生发展的潜在影响及其可能的发病机制。

1NAFLD和CKD的流行病学概况

NAFLD是由Ludwig等[1]在1980年首次报道的一类特殊类型的慢性肝病，它是一类以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为病理特征，排除酒精及其他明确的肝损伤因素影响的临床病理综合征。NAFLD起病隐匿，疾病谱包括单纯性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化以及肝硬化。NAFLD的患病率在西方发达国家高达20%～30%，已成为慢性肝病的首要原因[2]，在肥胖或2型糖尿病(T2DM)患者中，NAFLD的患病率更是高达70%～90%[3]。不可忽视的是，NAFLD在普通儿童中也有3%左右的发病率，在超重和肥胖儿童中的患病率可达12%～80%[4]。中国NAFLD的发病率也逐年升高，上海和广东城市人口NAFLD患病率达到15%[5]。

CKD是指由各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍，病程通常>3个月，临床主要表现为肾小球滤过率(GFR)降低，部分患者有尿白蛋白增加以及影像学检查异常。据2010年全球疾病负担研究分析结果显示，CKD已升至全球疾病死亡原因的第18位[6]。在西方发达国家有接近4%～13%的成人CKD患者[7]，美国目前接受肾脏替代治疗的人口超过40万，而到2030年可能增加至220万[8]。Zhang等[9]发现CKD在中国的患病率达到了10.8%。CKD的患病率近年来呈持续上升趋势[10]，伴随的高住院率不仅增加了社会经济负担，而且严重影响患者的生活质量。但公众仍然极度缺乏对CKD的警觉性，美国国家健康与营养状况调查报告(NHANES Ⅲ)[11]指出，CKD Ⅲ期的患者仅8.2%意识到自身的疾病情况。CKD已成为一个全球性的公共健康问题，及早发现与CKD发生发展相关的潜在危险因素至关重要。

2NAFLD与CKD之间的联系

在过去的10年中，国内外许多研究提示，NAFLD与CKD两者之间可能存在一定的联系，NAFLD甚至可能是导致CKD发生发展的独立危险因素之一。

2.1横断面研究

随着聚焦NAFLD和CKD的研究越来越多，几个较大样本量的横断面研究指出，NAFLD个体中CKD的患病率显著升高。在这些研究中NAFLD患者的CKD患病率为21%～54%，而无NAFLD者的CKD患病率为3.7%～24.2%[12-14,20-23]。

2010年，Targher等[12]在对202例1型糖尿病(T1DM)患者的横断面研究中发现，并发NAFLD的T1DM患者的CKD患病率显著增加。Hwang等[13]对1 361例糖耐量异常(即前驱糖尿病或者新近诊断的糖尿病)的患者进行常规筛查，结果发现NAFLD与CKD患病率的增加独立相关。Targher等[14]在2012年再次研究了343例T1DM患者，发现在对传统的CKD危险因素(包括年龄、性别、体质量指数、高血压、糖尿病、吸烟以及高脂血症等)进行校正后，NAFLD仍然显示与CKD显著相关。对2002年至2011年美国器官共享网络(UNOS)的数据分析显示，NASH相关肝硬化逐渐成为了进行肝肾联合移植的临床指征[15]。Allen等[16]更是发现相较于其他损肝因素，NAFLD导致的肝硬化是CKD发生的潜在危险因素之一。Houlihan等[17]的报道也同样指出相较于其他病因的肝硬化，NASH相关肝硬化在肝移植后会在更短的时间内出现肾功能障碍。

值得注意的是，Sirota等[18]通过对1988年至1995年NHANES的11 469名志愿者的数据统计及分析发现，经超声诊断的NAFLD与CKD的发生之间并不相关。Manco等[19]通过对80例肝活检证实的NASH儿童以及59位健康儿童进行研究，结果同样发现肾功能标志物与NASH患病率之间无明显联系。

近年来，陆续有探讨中国人群NAFLD与CKD相关联系的回顾性研究报道。Li等[20]对中国社区1 412例无糖尿病的NAFLD患者及相应的对照组进行研究，结果显示NAFLD患者的CKD发病风险增加。刘向阳等[21]在对300例T2DM患者的回顾性研究中也得到了类似的结果，指出NAFLD是T2DM患者发生CKD的独立危险因素。商慧鲜等[22]通过研究466例T2DM患者的超声表现、24 h尿微量白蛋白排泄率以及相应的生物化学指标发现，NAFLD是T2DM患者发生肾损伤的独立危险因素。林胡等[23]对386例肥胖儿童的研究显示，NAFLD特别是合并代谢综合征者存在着早期的肾功能损伤，肥胖儿童NAFLD的出现可能预示着早期肾功能损伤及CKD的高发。

2.2前瞻性研究

近年来陆续出现了一些评估NAFLD和CKD相关性的前瞻性研究，虽然各个研究之间的随访时间存在明显的异质性(2.5～19年)，但是这些研究在最开始选择入组标准时即明确排除了临床上出现异常的GFR和尿白蛋白/肌酐的患者，使得最终得出的结论具有说服力[24-26]。Targher等[26]对1@ 760例T2DM患者随访6.5年，经过对大量的混杂因素进行校正发现，在T2DM患者中NAFLD患病率与CKD发病率增加显著相关，提示NAFLD是CKD发病的独立危险因素。

迄今为止，肝活检仍然是诊断NAFLD的金标准，但因其有创伤以及偶尔可出现严重并发症等缺点，无法在流行病学中常规应用。现有的NAFLD与CKD的研究仅少部分使用肝活检作为诊断标准[19]，大部分研究都采用了无创方法以诊断NAFLD，包括超声[12-14,18,20,25-26]和肝酶[27-28]。超声对NAFLD诊断的敏感度仅在肝脂肪变>33%时才较高(93%～100%)，而肝酶在接近半数的NAFLD患者中均处于正常水平。因此，诊断方法造成的结果偏倚不可忽略。最近有研究显示，由FibroScan测得的受控衰减参数在定量肝脏脂肪含量上具有较高的敏感度和特异度，有望被应用于NAFLD与CKD相关性的动态随访研究[29-30]。总之，大部分研究结果提示NAFLD在CKD的发生发展中具有显著作用，未来还需大样本前瞻性研究进一步探讨及验证早期诊断和干预NAFLD在预防CKD发病中的作用。

3NAFLD与CKD相互联系的可能机制

NAFLD是肥胖和代谢综合征累及肝脏的病理表现，胰岛素抵抗(IR)是NAFLD发生发展的重要机制[31]，NAFLD特别是NASH患者可进展至肝硬化甚至肝细胞癌，从而导致肝病残疾和死亡。合并代谢综合征的NAFLD更有可能是NASH，而合并糖尿病的NASH更容易并发肝硬化和肝细胞癌[3]。对于CKD患者来说，IR和代谢综合征同样是其发生的重要危险因素。Johns等[32]在对574例非糖尿病患者进行横断面研究时发现，代谢综合征患者平均肾小球滤过率估测值(eGFR)显著降低。Ferraro等[33]对3 757例糖尿病患者的研究发现，代谢综合征与CKD的发生有着直接联系。目前NAFLD促进CKD发生发展的潜在机制仍然未知，从发病机制上来说，NAFLD的疾病状态可能进一步促进了糖脂代谢紊乱的发生，伴随其中的IR、系统性低度炎性反应以及肾素-血管紧张素系统(RAS)的激活等形成了肝脏和肾脏疾病之间的内在联系，使NAFLD与CKD相互作用，最终促进CKD的进展。

3.1IR与脂联素

胰岛素的作用是使游离脂肪酸(FFA)酯化并将三酰甘油储存在脂肪组织中，IR的出现已被认为是NAFLD病理生理的标志物，接近95%的NAFLD患者都存在IR，主要表现为对葡萄糖的处理能力下降，对脂解的抑制减少以及增加了肝内FFA的合成。FFA在IR出现的情况下会不恰当地进入非脂肪组织，如肝脏和肾脏。与此同时，IR的作用使NAFLD患者的脂联素水平降低。脂联素是一个相对分子质量为30 000的脂肪组织特异性分泌的细胞因子，参与调节肾脏中脂肪分布以及肾小球的功能。降低的脂联素水平可直接导致肝脏脂肪堆积，同时使机体对炎性反应的抑制、体质量调节及FFA的氧化作用减弱，而且Tsioufis等[34]研究发现，脂联素减少与白蛋白尿的发生以及肾脏功能受损显著相关。NASH时患者的慢性肝脏炎性反应可导致IR加重、促炎性因子的释放和全身性的高胰岛素血症，脂联素的减少可进一步介导炎性反应及动脉粥样硬化，这可能是NAFLD引起早期肾功能损伤的主要原因之一[35-36]，并最终诱导了CKD的发生和发展。

3.2炎性反应状态

NAFLD是一种促进炎性反应进展的疾病状态，相较于无脂肪肝的患者，NAFLD患者的多种血清促炎因子以及促凝血因子水平显著升高。因此，NAFLD/NASH患者的慢性肝脏炎性反应可能导致并加重脂质代谢紊乱、炎性反应进展、氧化应激以及内皮细胞功能障碍。当氧化应激反应增加，肝细胞能量代谢障碍时，激活了核因子-κB(NF-κB)信号通路及氨基末端激酶信号通路。NF-κB是一个重要的炎性转录因子，通过引起全身炎性免疫紊乱进一步加重氧化应激和炎性细胞激活，并释放大量炎性因子，其中包括白细胞介素-6、C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、转化生长因子-β、Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制因子、胎球蛋白-A、5-腺苷酸活化蛋白激酶等[37-38]，最终引发的慢性炎性反应及高凝状态均在CKD发生过程中起到重要作用[39]。因此，NAFLD和CKD之间相互联系的可能机制在于炎性介质的释放及氧化应激的形成，NAFLD患者中持续的炎性反应状态可能是促进CKD发生发展的主要原因之一。

3.3肾素-血管紧张素-醛固酮系统

有研究提示，NAFLD患者不仅存在肝脏脂肪堆积，同时肾内脂肪及细胞外基质积聚导致肾实质受到一定的压迫，进而激活RAS，血管紧张素Ⅱ和下游的醛固酮异常增多，尿钠重吸收增加，临床上出现水钠潴留，血压升高[40]。部分肥胖患者早期并不出现任何临床症状，此时肾小球可能已出现代偿工作，随着肾内毛细血管压力的持续增加，最终引起肾小球细胞增殖、基质积聚及肾小管硬化，进而出现肾功能受损。罗晓英等[41]通过研究350例住院及体检患者，发现NAFLD患者RAS的激活明显增强。因此，NAFLD患者血液中过高的FFA异常进入肾脏引发的RAS激活，参与肾功能受损和CKD的发病，可能是NAFLD影响CKD发生发展的原因之一。

4小结与展望

NAFLD和CKD分别是肝脏和肾脏出现代谢障碍的一类疾病，越来越多的研究显示CKD患者中NAFLD患病率较高，而NAFLD患者中CKD的发病率增加，两者之间存在一定的联系，NAFLD可能是CKD发生发展中的独立危险因素之一。而IR、脂联素减少、炎性反应状态以及RAS的激活可能是两者的共同发病机制。现阶段国外对于NAFLD及CKD的相关性研究多数仍局限在较大样本量的回顾性研究，研究结果对于临床上进行疾病的早期识别及预防的帮助甚少，而国内对此方面的研究更是非常有限。未来还需要大样本量的前瞻性研究来进一步阐明NAFLD与CKD之间的因果关系，比较不同人群NAFLD对CKD发生发展的影响，同时需要进一步明确CKD发生发展的风险是否随着NAFLD患者的病程进展而显著增加。儿童中的NAFLD患者同样需要得到未来研究的关注，现阶段少量的研究显示儿童时期NAFLD引起的肾脏损伤可能是成人发生CKD的潜在危险因素，提示全面评估儿童中的NAFLD患者发生CKD的风险大小可以实现对患儿成年后发生CKD的有效预防。目前NAFLD的诊疗指南中并没有任何筛查CKD的推荐检查[42]，所以在临床医生管理NAFLD患者的同时，早期通过eGFR或尿常规等指标发现NAFLD患者的肾功能受损，及早进行NAFLD患者的用药调整，对延缓肾病的进展，提高患者的生活质量有着重要的意义。

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(本文编辑：周骏)

(收稿日期：2015-03-10)

通信作者：范建高，Email: fanjiangao@gmail.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2015.06.007