小剂量两性霉素B脂质体对恶性血液病患者肾功能及血钾的影响

李景贺，李彦卿，姚子龙，姚 盛，杨 岚，刘 静，石亚男，刘占祥，卢 柠，李文君，靖 彧

1解放军总医院 血液科，北京 100853；2吉林大学第二医院 肿瘤血液科，吉林长春 130041

小剂量两性霉素B脂质体对恶性血液病患者肾功能及血钾的影响

李景贺1,2，李彦卿1，姚子龙1，姚 盛1，杨 岚1，刘 静1，石亚男1，刘占祥1，卢 柠1，李文君1，靖 彧1

1解放军总医院 血液科，北京 100853；2吉林大学第二医院 肿瘤血液科，吉林长春 130041

目的探讨小剂量两性霉素B脂质体对恶性血液病患者的安全性。方法回顾性分析解放军总医院血液科2013年6月- 2015年4月收治的46例恶性血液病患者，其中男性33例，女性13例，平均年龄为39(17 ～ 77)岁。观察患者小剂量两性霉素B脂质体治疗前、后的肌酐(Cre)、尿素氮(BUN)及血钾(K+)水平，分析治疗后肌酐、尿素氮、血钾的变化情况。结果小剂量两性霉素B脂质体治疗后肌酐较治疗前升高4.24μmol/L，血钾较治疗前降低0.05 mmol/L，但均无统计学差异(P＞0.05)；尿素氮较治疗前升高0.94 mmol/L(P＜0.05)。结论小剂量两性霉素B脂质体的肾毒性发生率极低，对肌酐影响不明显，对尿素氮有一定影响，可使血钾降低，但差异无统计学意义。

两性霉素B脂质体；肾功能；低钾血症

两性霉素B是抗真菌药物之一，因其抗真菌谱广、疗效确切，使其成为临床应用较广的抗真菌药物。虽有研究报道伏立康唑治疗侵袭性曲霉菌感染的疗效优于两性霉素B[1]，但也有其他的研究得到伏立康唑与两性霉素B的疗效相当的结论[2]。两性霉素B价格便宜，但其肾毒性限制了其在血液科恶性疾病患者中的临床应用[3]。对于血液病患者来说，化疗药物已对肾造成潜在的损伤，其肾代偿能力低于其他患者，故血液科医生对两性霉素B的应用有一定顾虑。两性霉素B脂质体是将两性霉素B用双层的脂质体包裹起来，以减轻对肾的损害及降低低钾血症的发生率[4-5]，且其抗真菌作用较两性霉素B有所增强或至少等效[6-7]。有报道认为，两性霉素B有免疫调节作用，通过诱导TNF-α、IFN-γ、IL-β等炎症因子的释放产生不良反应，而两性霉素B脂质体的免疫调节作用明显减小，故其不良反应小[8]。本文观察了我科46例血液病患者应用小剂量两性霉素B脂质体的安全性，其中主要包括肾毒性及低钾血症的发生率。结果表明，小剂量两性霉素B脂质体应用于血液系统疾病患者安全性好，较少发生肾毒性及低钾血症。现将观察结果报告如下。

资料和方法

1 一般资料 2013年6月- 2015年4月收治于解放军总医院血液科恶性血液病患者共46例，男性33例，女性13例，平均年龄为39(17 ～ 77)岁。46例中，急性髓系白血病27例(58.7%)，急性淋巴细胞白血病11例(23.9%)，骨髓增生异常综合征2例(4.3%)，慢性粒细胞白血病2例(4.3%)，霍奇金淋巴瘤2例(4.3%)，非霍奇金淋巴瘤2例(4.3%)。入组条件：1)发热考虑合并真菌感染；2)两性霉素B治疗前肾功能正常。

2 治疗方法 给予小剂量两性霉素B脂质体治疗，0.3 ～ 0.9 mg/(kg·d)，该药物加入5%葡萄糖注射液250 ml缓慢静脉输注6 ～ 8 h，同时加入地塞米松1 ～ 2 mg减轻两性霉素B脂质体的输液反应。发热好转或出现严重不良反应时停药。治疗时间为3 ～ 46 d，平均10.4 d。

3 肾功能及血钾观察 1)观察治疗前、治疗后肌酐、尿素氮、血钾水平；2)治疗后肌酐水平异常患者比例(我院肌酐参考值：30 ～ 110μmol/L)及治疗后肌酐水平较治疗前升高30%以上患者比例；3)治疗后尿素氮异常患者比例(我院尿素氮参考值：1.8 ～ 7.5 mmol/L)及较治疗前升高30%以上患者比例；4)治疗后血钾水平低于我院正常低限值患者比例(我院血钾参考值：3.5 ～ 5.5 mmol/L)及较治疗前降低30%以上患者比例。

4 统计学方法 所有数据分析采用SPSS17.0统计软件进行统计学分析，计量资料以表示。用药前后数据分析采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

治疗后肌酐水平较治疗前平均升高4.24μmol/ L(P＞0.05)，尿素氮水平较治疗前平均升高0.94 mmol/L(P＜0.05)，血钾水平较治疗前平均降低0.05 mmol/L(P＞0.05)。肌酐、血钾变化无统计学差异，尿素氮变化有统计学差异(表1)。治疗后肌酐水平异常患者比例为4.35%，治疗后肌酐水平较治疗前升高30%以上患者占13.04%。治疗后尿素氮异常患者比例为19.57%，较治疗前升高30%以上患者比例占43.48%。治疗后血钾水平低于我院正常低限值患者比例为21.74%，较治疗前降低30%以上患者比例为8.7%。

表1 治疗前、后Cre、BUN、K+水平Tab. 1 Value of Cre， BUN， K+before and after treatment

讨 论

真菌感染尤其深部真菌感染是血液科患者化疗后粒细胞缺乏期最常见的合并症。两性霉素B为多烯类抗真菌药物，它通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合造成膜通透性改变而起到抗真菌作用。研究表明，两性霉素B的抗真菌谱广，特别是对克柔假丝酵母、近平滑假丝酵母、毛菌、隐球菌均有较好的药效[9]，且其可透过血脑屏障，对中枢神经系统真菌感染有治疗作用[10]。故很长一段时间内两性霉素B被认为是抗真菌感染的金标准。但它也能与哺乳动物细胞膜上的胆固醇结合从而造成毒性，尤其肾损害限制了它在血液科患者中的应用[11-12]。两性霉素B脂质体是用双层的脂质体将两性霉素B包裹起来，使其易于与真菌的麦角固醇结合而远离人体细胞膜的胆固醇，从而增强两性霉素B的杀伤真菌作用并减小其不良反应[6]。尽管如此，两性霉素B脂质体的应用过程中仍有如下不良反应[13]：1)静滴中或静滴后出现寒战、高热、严重头痛，有时可出现血压下降；2)不同程度肾功能损害，尿中可出现红细胞、白细胞、蛋白和管型，血尿素氮和肌酐增高，肌酐清除率降低，肾小管性酸中毒；3)低钾血症；4)血液系统毒性；5)肝毒性；6)静滴过快可引起心室颤动或心搏骤停；7)神经系统可引起严重头痛、呕吐、项强及尿潴留；8)过敏性休克、皮疹等偶有发生。以上发生率最高的是肾毒性及低钾血症。既往认为肾损害是可逆的，但2012年有报道通过肾活检发现肾小管永久性损害。血钾低可引起严重的心律失常甚至心搏骤停[14]。故关注该类药物的肾毒性、低钾血症尤为重要。已有研究表明，小剂量0.6 ～0.8 mg/(kg·d)两性霉素B脂质体对老年患者真菌感染疗效确切且肾功能影响较常规剂量明显减小[13]。

本研究入组了46例患者，应用的两性霉素B脂质体剂量为0.3 ～ 0.9 mg/(kg·d)，患者平均年龄为39(17 ～ 77)岁，用药时间平均为10.41(3 ～ 46) d。虽有研究表明两性霉素B输注时间＞24 h或静脉注射0.9%氯化钠注射液可减少肾毒性[15-16]，但长时间输液会影响患者的休息并加大护理工作的强度，故本研究选用输注6 h的常规输液方式。从表1可以看出，小剂量两性霉素B脂质体治疗后血肌酐、尿素氮均有一定程度升高，血钾亦有一定程度降低，但肌酐、血钾的改变无统计学差异。虽然治疗后尿素氮的改变有统计学差异，但尿素氮的生成除了受肾功能的影响，同时也受高蛋白饮食、高分解代谢状态、缺水等其他因素的影响，而恶性血液病患者往往处于负氮平衡状态，故尿素氮的改变并不能完全代表肾功能的改变，需进一步的研究。分别有13.04%及43.48%的患者在治疗后肌酐及尿素氮水平上升超过30%，但用药后肌酐、尿素氮超过正常高限值的比例为4.35%及15.97%，远低于前两个数值，这说明两性霉素B脂质体仍有一定的、潜在的、程度较轻的肾毒性，但目前的小剂量引起肾功能不全未观察到统计学差异。用药后低钾血症的发生率较高，为21.74%，这与其他报道接近。原因可能为入组的血液病患者基础血钾值偏低。总的分析，小剂量两性霉素B脂质体可引起肌酐及尿素氮一定程度的升高，但一般不超过正常上限，很少引起肾功能不全，肌酐的改变无统计学差异。小剂量两性霉素B脂质体可引起21.74%的低钾血症发生率，远低于国外报道的两性霉素B导致的低钾血症的发生率(75% ～ 90%)[17]，且血钾的改变也无统计学差异。

本研究表明，小剂量两性霉素B脂质体的肾毒性发生率极低，低钾血症的发生可控，可作为血液病患者真菌感染的用药选择。

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Effect of low dosage of liposomal amphotericin B on renal function and serum potassium in patients with malignant hematological disease

LI Jinghe1,2, LI Yanqing1, YAO Zilong1, YAO Sheng1, YANG Lan1, LIU Jing1, SHI Ya'nan1, LIU Zhanxiang1, LU Ning1, LI Wenjun1, JING Yu1
1Center of Hematology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China;2Department of Hematology and Oncology, The Second Hospital of Jilin University, Changchun 130041, Jilin Province, China

JING Yu． Email: jingyu301@．126．com

ObjectiveTo evaluate the potential toxicity of low dosage of liposomal amphotericin B on renal function and serum potassium in patients with malignant hematological disease．MethodsA total of 46 patients with malignant hematological disease (33 male and 13 female with mean age of 39 years, range 17-77 years) from June 1, 2013 to April 30, 2015 in Chinese PLA General Hospital were enrolled in this study． The data of serum Cre, BUN, and potassium K+were collected before and after liposomal amphotericin B was given． The changes of serum Cre, BUN, and potassium K+after treatment and the incidence of serum Cre, BUN, and potassium K+with change level more than 30% after treatment were analyzed．ResultsCompared with patients before treatment, the creatinine increased 4．24μmol/L and serum potassium decreased 0．05 mmol/L after treatment with low dosage of liposomal amphotericin B, but the difference were not statistically significant (P＞0．05)． While, urea nitrogen increased 0．94 mmol/L after treatment compared with patients before treatment with significant difference (P＜0．05)．ConclusionThe incidence of toxicity to renal function in patients with low dosage of liposomal amphotericin B is quite low． There is no effect on serum creatinine, while it has a certain effect on serum urea nitrogen． And no significant difference is found in decreased potassium．

liposomal amphotericin B; renal function; hypokalemia

R 551；R 453.2

A

2095-5227(2015)12-1192-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.12.009

时间：2015-10-21 09:44:13

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20151021.0944.004.html

2015-07-22

海南省医药卫生科研项目(琼卫2013资助-096)；海南省产学研一体化专项资金(CXY20140013)

李景贺，女，博士，副主任医师。研究方向：白血病的治疗。Email: lijinghe616@126.com

靖彧，女，博士，副主任医师，副教授。Email: jingyu 301@126.com