替比夫定联合阿德福韦酯治疗应答不佳的HBeAg 阳性慢性乙型肝炎疗效观察*

谭力学 宋茂舟 袁锐坤 范俊杰 叶志明 张东常

1.东莞市常平医院消化科 (广东 常平，523560) 2.东莞市常平医院感染科

抗病毒是治疗CHB 的关键措施。ADV 与拉米夫定、替比夫定(LdT)及恩替卡韦无交叉耐药位点，且价格低廉，在我国特别是在基层医院得到了广泛使用。但在临床应用中我们发现有较多患者出现疗效不佳，甚至发生耐药，导致治疗失败。为此，我们选择经用ADV 治疗48周应答不佳HBeAg 阳性的CHB患者，联合使用替比夫定治疗，观察其继续治疗48周的疗效及其安全性，以寻求一种治疗ADV 应答不佳的HBeAg 阳性CHB患者的优化治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2006年1月至2012年12月在我院门诊或住院的HBeAg 阳性CHB 患者197例，诊断符合我国2005年《慢性乙型肝炎防治指南》［1］中的诊断标准，HBsAg 及HBeAg阳性且＞6个月，ALT 在2～10 倍正常值之间，血清胆红素＜81.5μmol/L，HBV DNA≥105copies/ml，并排除合并其他肝炎病毒、HIV 感染、脂肪肝、酒精性肝炎、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌、妊娠等。所有患者均签署知情同意书，给予ADV 治疗。治疗至48周时有105例患者表现为应答不佳(应答不佳定义为ADV 单药治疗48周时HBV DNA≥103copies/ml)，其中69例患者分为对照组(35例)和优化组(34例)。对照组男30例，女5例，年龄(34.3 ±5.7)岁，病程平均18年;优化组男29例，女5例，年龄(37.2 +10.6)岁，病程平均17年。两组患者在性别、年龄、病程、病情等方面比较，差异无显著性意义(P＞0.05)，具有可比性。。

1.2 治疗方法 将105例经ADV 治疗48周应答不佳的HBeAg 阳性CHB 患者其中的69例分为对照组和优化组。对照组35例患者继续服用ADV 治疗，10mg/次，1次/d;优化组34例患者联合替比夫定治疗，600mg/次，1次/d。疗程均继续至96周。另36例接受其他方案治疗。

1.3 观察指标 观察两组患者治疗60周、72周、84周及96周时的HBV 标志物、HBV DNA 定量、肝功能、肾功能、磷酸肌酸激酶(CK)。对ADV 疗效欠佳者比较继续治疗72周和96周时的效果和不良反应。HBV 标志物检测采用ELISA 法测定，试剂为广东省中山生物工程有限公司生产;HBV DNA 定量采用聚合酶链反应(PCR)定量检测，试剂为中山大学达安基因股份有限公司生产;肝功能、肾功能采用自动生化分析仪检测。

1.4 统计学方法 应用SPSS 11.0 软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差()表示，两组间计量资料比较应用成组设计资料t检验或秩和检验，计数资料组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有显著性意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗72周及96周时肝功能变化情况 两组患者治疗至96周时肝脏生化指标较治疗前均有明显改善，优化组ALT 复常率为53.85%(7/13)，对照组为56.25%(9/16)，但治疗后各项指标两组间比较差异无显著性意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗72周及96周时肝功能检测结果比较()

表1 两组患者治疗72周及96周时肝功能检测结果比较()

与本组72周时比较，* P＜0.05

2.2 两组患者治疗72周及96周时病毒学与血清学指标检测结果 见表2。

表2 两组患者治疗72周及96周时病毒学及血清学指标检测结果比较

2.3 安全性比较 69例ADV 应答不佳患者中16例出现CK升高，其中对照组3例，优化组13例，CK 值波动在64～1 076 U/L 之间，CK 可自行降至正常;四肢乏力12例，四肢肌肉轻微酸痛6例，右胸大肌轻度酸痛1例，但无严重不良反应，不影响继续抗病毒治疗。两组中无1例发生血清肌酐、尿素氮升高。

3 讨论

阿德福韦酯因耐药率低，与其他核苷类药物无交叉耐药，且价格便宜，在我国被广泛地用于CHB 初始治疗及其他核苷类似物耐药患者的优化治疗。然而在ADV 单药治疗过程中，有相当比例的患者不能出现病毒学应答及血清学转换［2］，特别对于HBeAg 阳性者疗效更低。我们发现HBeAg 阳性CHB 患者治疗48周时，有53.3%患者出现应答不佳。研究认为［3］，对ADV 治疗48周时HBV DNA 维持高复制水平是ADV 耐药的主要危险因素，此时进行有效的优化治疗可以明显提高疗效。因此，有必要探讨ADV 疗效欠佳CHB 患者的优化治疗方案。

目前，对于ADV 初治疗48周应答不佳的CHB 患者的优化治疗方案多数专家建议更换或加用与ADV 无交叉耐药位点、作用更强的药物［4］。LdT 与ADV 相比，具有强效抑制HBV 复制、高HBeAg/HBeAb 血清学转换率及无交叉耐药位点的优点，联合治疗可以强效抑制HBV 复制并降低耐药风险［5］。本研究结果显示，两组患者治疗至96周时肝功能复常率及HBeAg/HBe-Ab 血清学转换率比较(53.85%vs56.25%;26.47%vs8.57%)，差异无显著性意义。但治疗96周时，优化组HBV DNA 平均降幅值及转阴率明显优于对照组，说明两种核苷(酸)类似物联合治疗较ADV 单药治疗可更强地抑制HBV 复制。另外，优化组中有6例患者HBV DNA 下降幅度＜1 log10copies/ml，但无1例患者发生病毒学突破，而ADV 继续治疗组有15例患者HBV DNA 下降幅度﹤1 log10copies/ml，其中8例(22.9%)发生病毒学突破。说明ADV 疗效欠佳的HBeAg 阳性CHB 患者继续ADV 治疗存在发生ADV 耐药的风险，而优化组较治疗组病毒学突破率更低。

尽管ADV 联合LdT 短期优化治疗在生化指标及血清学指标改善方面并不优于ADV 单药继续治疗，但ADV 联合LdT 优化治疗能够更显著地抑制ADV 疗效欠佳患者的HBV 复制，病毒学突破率更低，而且安全、方便，患者的耐受性、依从性均较好。因此，对于ADV 单药治疗48周出现应答不佳的HBeAg 阳性CHB 患者，联合LdT 进行优化治疗是有效方案之一，值得进一步扩大验证并观察其长期效果。

［1］中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南［J］.肝脏，2005，(10):345 -357.

［2］Fugn SK，Chae HB，Fontana RJ，et al.Virologic response and resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B［J］.J Hepatol，2006，44(2):283 -290.

［3］毛日成，尹有宽，张继明.乙型肝炎病毒对阿德福韦酯耐药的研究进展［J］.中华肝脏病杂志，2007，15(4):318 -320.

［4］陈新月，陈永平，成军，等.核苷(酸)类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎的优化策略［J/CD］.中华实验和临床感染病杂志，电子版，2011，5(2):234 -238.

［5］Lamportico P，Vigano M，Manenti E，et al.Low resistance to adefovir Combined with lamivudine:a 3-year study of 145 lamivudine-resistant hepatitis B patients［J］.Gastroenterology，2007，133:1445 -1451.