靶向治疗在晚期肾癌中的应用现状和研究进展

范阳　张旭△

1中国人民解放军总医院泌尿外科 100853 北京

△审校者



靶向治疗在晚期肾癌中的应用现状和研究进展

范阳1张旭1△

1中国人民解放军总医院泌尿外科 100853 北京

△审校者

[摘要]近年来对于晚期肾癌的治疗手段层出不穷，而靶向治疗代表了当前治疗的总趋势。靶向治疗是通过干预肿瘤相关信号传导通路来抑制肿瘤的生长，可显著延长晚期肾癌患者的无进展生存期和总生存期，改善患者的预后。目前用于临床的靶向药物主要分为酪氨酸激酶抑制剂、mTOR抑制剂和单克隆抗体，每种药物都有各自的作用机制和适用范围。本文就各种靶向药物在晚期肾癌中的应用现状和研究进展做一综述。

[关键词]肾癌；靶向治疗；预后

肾癌占人类恶性肿瘤的2%～3%，在泌尿系统排名第二。肾癌恶性程度高，约30%的患者在初诊时已发生转移，而局限性肾癌患者也有近30%最终发生转移[1]。尽管手术切除依然是局限性肾癌治疗的金标准，但这对进展性或转移性肾癌患者仅能起到姑息的作用。肾癌对传统的放化疗不敏感，而且早期的免疫治疗效果有限，并具有明显的不良反应[2, 3]。随着肾癌发病机制的研究深入，人们发现大多数散发性肾透明细胞癌中都存在着VHL基因的失活，这会导致下游缺氧诱导因子(HIF)的累积，进而引起下游促血管生成因子的上调[4]。由于VHL/HIF通路的失调在肾癌发生发展中的重要性，目前已有一系列针对这一通路的靶向药物问世，包括酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、mTOR抑制剂和单克隆抗体。本文就各类靶向药物在晚期肾癌中的应用做一综述。

1酪氨酸激酶抑制剂

酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是一类能够抑制酪氨酸激酶受体活性的小分子,其抑制的受体包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、c-RET、CSF-1R、Flt-3和c-KIT等[5]。酪氨酸激酶抑制剂主要通过阻断肿瘤血管生成的信号通路，进而抑制肿瘤的增殖和转移。随着2005年索拉菲尼在美国上市，陆续有舒尼替尼、帕唑帕尼等酪氨酸激酶抑制剂被批准上市，同时，还有相当一部分新的酪氨酸激酶抑制剂正在进行临床试验。

1.1第一代酪氨酸激酶抑制剂

1.1.1索拉菲尼索拉菲尼是第一个被美国FDA批准上市的口服酪氨酸激酶抑制剂，它能够抑制VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、Flt-3、RAF-1和c-KIT的活性[6]。索拉菲尼最初的临床实验显示它具有良好的药物耐受性和抗肿瘤的活性[7]。接下来的Ⅱ期临床试验显示索拉菲尼能使肿瘤显著的缩小或是保持稳定，其治疗效果与当时作为晚期肾癌治疗金标准的IFN-α在无进展生存期(PFS)上无明显差异[8]。这些有意义的初步结果促使了Ⅲ期临床试验的进行。试验中研究者将经细胞因子治疗后发生疾病进展的患者随机分到索拉菲尼试验组或是安慰剂对照组，结果显示索拉菲尼组的PFS要明显优于安慰剂组(5.5 vs. 2.8 months；HR 0.44；95% CI 0.35～0.55；P<0.000 01)[9]。说到索拉菲尼的副作用，最常见的就是手足综合征、疲乏和腹泻，然而这些症状通常是轻微的。也有研究显示索拉菲尼会导致一些严重的副作用，包括高血压和心血管事件等[8, 9]。血压升高是VEGF激酶抑制剂使用的常见并发症，因此口服降压药可以让患者控制这些症状而不至于因此终止治疗[10]。Santoni等[11]报道了索拉菲尼治疗的患者容易出现胃肠道并发症，包括腹泻、消化不良、恶心、呕吐等，但他并未提及这一并发症是否会导致停药。Mulder等[12]还发现索拉菲尼的治疗能对患者的学习曲线和记忆产生消极的影响。这一系列的药物副作用表明索拉菲尼的使用必须在患者和医生的严密监控下进行。

1.1.2舒尼替尼舒尼替尼是紧接着索拉菲尼上市的治疗晚期肾癌的靶向药物，它也是一类口服酪氨酸激酶抑制剂。舒尼替尼不仅能抑制VEGFR-2、Flt-3、c-KIT和PDGFR-β等酪氨酸激酶受体从而抑制肿瘤血管的生成，它还具有抗肿瘤的作用[13]。Motzer等在Ⅱ期临床试验后报道了舒尼替尼治疗的患者具有更好的部分反应率和PFS[14]。他们紧接着在Ⅲ期临床试验对比了舒尼替尼和IFN-α的治疗效果，并发现在之前未接受全身治疗的患者中，舒尼替尼治疗组无论在客观反应率(47 vs. 12%；P<0.001)还是在PFS (11 vs. 5 months；P<0.001)上都明显优于IFN-α组，而且在总生存期 (OS) 上也有所提高(26.4 vs. 21.8 months；P<0.051)[15]。在副作用方面，和索拉菲尼相比，舒尼替尼所引起的手足综合征、疲乏、腹泻和认知功能减退要较为轻微[11, 12, 15]。高血压同样是舒尼替尼治疗所不能忽视的一个副作用，尽管有报道发现舒尼替尼治疗所引起的高血压是自限性的[16]。有研究报道经舒尼替尼治疗的患者比经索拉菲尼治疗的患者更易出现血液学毒性[17]；相反，另一回顾性研究则指出经索拉菲尼治疗的患者比经舒尼替尼治疗的患者更易出现皮肤方面的并发症[18]。

1.1.3帕唑帕尼帕唑帕尼是第三个被美国FDA批准的治疗晚期肾癌的口服酪氨酸激酶抑制剂[19]，它所抑制的受体更为广泛，包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β和c-KIT[20]。Hurwitz等[21]在I期临床研究中发现帕唑帕尼对一系列的实体肿瘤都表现出了抑癌的活性，其中就包括肾癌，而且患者都表现出了良好的药物耐受性。在Ⅲ期临床试验中，和安慰剂组相比，帕唑帕尼治疗的患者具有更好的客观反应率(30% vs. 3%;P<0.001)和PFS (9.2 vs. 4.2 months；HR 0.46；95% CI 0.34～0.62；P<0.000 1)[22, 23]。Motzer等[24]在另一项Ⅲ期临床试验中对比了帕唑帕尼和舒尼替尼对晚期肾癌的治疗效果，结果发现二者在PFS和OS上并无显著差异，但帕唑帕尼在安全性上表现的更为出色。与其他酪氨酸激酶抑制剂一样，帕唑帕尼也会引起诸如恶心、呕吐、腹泻等胃肠道的副作用[11]。

1.2第二代酪氨酸激酶抑制剂

1.2.1阿西替尼阿西替尼是第二代口服的VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3选择性抑制剂，对其他受体的抑制作用很小，且半衰期短[25]。由于阿西替尼的高选择性，阿西替尼能在皮摩尔级别的极低浓度下发挥它抗血管生成和抗肿瘤的作用[25]。Rugo等[26]首先报道了阿西替尼在治疗肾癌方面的临床效果并确定了它的临床使用计量，为Ⅱ期临床试验铺好了道路。在Ⅱ期临床试验中，Rixe等[27]发现免疫治疗失败的患者在接受阿西替尼治疗后具有良好的客观反应率，他们还发现阿西替尼在部分患者中可以维持很长的疗效，最长达到26.5个月。2012年，美国FDA批准阿西替尼可以运用在经其他全身治疗失败的晚期肾癌患者身上，这源于一项Ⅲ期临床试验的结果。试验发现在经一线治疗后发生进展的晚期肾癌患者中，作为二线治疗的阿西替尼组在PFS上要优于作为二线治疗的索拉菲尼组(6.7 vs. 4.7 months；HR 0.665；95% CI 0.544～0.812；P<0.000 1)[28]。而随着试验的进展，研究者发现两组在OS上并无显著差异[29]。在作为一线治疗的Ⅲ期临床试验中，Hutson等[30]发现阿西替尼虽然效果显著，但其在患者的PFS上与索拉菲尼组并无显著差异。因此，这一仍在进行中的临床试验的后续数据将决定阿西替尼能否作为晚期肾癌的一线治疗。在副作用方面，阿西替尼治疗的患者同样表现出手足综合征、疲乏、腹泻和高血压[27, 31]。在两项对比阿西替尼组与索拉菲尼组治疗效果的研究中，研究者发现腹泻、高血压和疲乏在后者更多见，而手足综合征和红疹却多见于前者[28, 30]；同时，由于毒副作用而终止治疗的患者比率在阿西替尼组中较少(4% vs. 8%)[28]。

1.2.2TivozanibTivozanib也是第二代口服的选择性抑制3种VEGF受体的酪氨酸激酶抑制剂[32]。在临床前研究中，Tivozanib能在次纳摩尔级别的浓度下发挥它的抑癌作用[33]。有关Tivozanib治疗效果的第一手临床资料是由Eskens等报道的，他们发现Tivozanib对包括肾癌在内的实体肿瘤具有持久的抗癌作用[34]。在Ⅱ期临床试验中，272名晚期肾癌患者在经过16周Tivozanib治疗后，肿瘤缩小25%的患者被随机分配到安慰剂组或是继续服用Tivozanib组，结果发现继续服用Tivozanib组的肿瘤无进展率比安慰剂组明显升高(49 vs. 21 %；P<0.001)[35]。紧接着，Ⅲ期临床试验比较了Tivozanib和索拉菲尼作为一线药物治疗转移性肾癌的效果，结果发现Tivozanib组在PFS上明显优于索拉菲尼组(11.9 vs. 9.1 months；HR 0.797；95% CI 0.639～0.993；P<0.042)，然而在OS的比较上索拉菲尼组要略优于Tivozanib组[36]。由于这一临床试验存在设计上的缺陷，比如索拉菲尼组发生疾病进展的患者被肆意加入到Tivozanib组，这使得美国FDA最终没有批准这一药物的上市。在副作用方面，高血压是Tivozanib服用过程中最常见的表现，约45%的患者都有发生[35, 36]。另外一个副作用就是发声困难，约发生在22%的服药患者中[35, 36]。

1.3第三代酪氨酸激酶抑制剂

多韦替尼是第三代口服酪氨酸激酶抑制剂，它具有针对VEGFR、FGFR和PDGFR等多种受体的作用[37]。在一个小型的I期临床试验中，经过一线或二线靶向治疗仍发生进展的晚期肾癌患者对多韦替尼的部分反应率达到了13.3%，疾病稳定率更是达到了60%[37]。而另一Ⅱ期临床试验也验证了多韦替尼的临床疗效，其部分反应率达到了3.6%，疾病稳定率达到了52.7%[38]。此外，一项Ⅲ期临床试验比较了多韦替尼和索拉菲尼作为三线药物治疗转移性肾癌的效果，结果发现两组在疗效上并无明显差异[39]。恶心、呕吐和腹泻是多韦替尼治疗过程中最常见的副作用[37～39]。Escudier等[38]在行Ⅱ期临床试验时发现几乎所有多韦替尼组的患者都会出现至少一个与治疗相关的并发症，这使得约20.9%的患者终止了治疗，同时，有34.3%的患者不得不调整剂量。

2哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂

由于雷帕霉素具有抑制T细胞的功能，它最初作为免疫抑制剂用于器官移植患者，而之后的研究发现雷帕霉素在许多恶性肿瘤中也具有抗增殖的作用[40]。雷帕霉素可以结合到细胞内mTOR通路的受体FK506结合蛋白12(FKBP12)，从而抑制mTOR通路的活性，最终起到抑制肿瘤的作用。到目前已有两种mTOR抑制剂被批准用于晚期肾癌的治疗，包括替西罗莫司和依维莫司。

2.1替西罗莫司

替西罗莫司是一种雷帕霉素的前体药物，它能在肝脏内被细胞色素CYP 4503A4/5迅速代谢成活性形式。替西罗莫司具有比雷帕霉素更好的化学稳定性和可溶性，因此适合于静脉给药[41]。最早的I期临床试验证明了替西罗莫司在进展期实体恶性肿瘤中具有抗癌作用[42]，紧接着Ⅱ期临床试验得到了更可观的数据，包括确认了在控制副作用的同时获得最大反应率的合适剂量[43]。在一项Ⅲ期临床试验中比较了经改良标准评定为高危转移性肾癌患者随机分组接受一线替西罗莫司或IFN-α的治疗效果，结果发现替西罗莫司组在OS上明显占优(10.9 vs. 7.3 months)[44]。另一项Ⅲ期临床试验则比较了替西罗莫司与索拉菲尼用于既往舒尼替尼治疗失败患者的治疗效果，结果发现替西罗莫司组虽然在PFS上并未占优，但OS获益显著[45]。

一项早期研究发现经替西罗莫司治疗的大部分患者会出现斑丘疹、黏膜炎、无力和恶心[43]。而更加严重的并发症包括高糖血症、低磷酸血症、贫血和高甘油三酯血症[44]。在一项比较替西罗莫司和IFN-α治疗效果的Ⅲ期临床试验中，红疹和无力是最常见的并发症，同时，替西罗莫司组只有7%的患者因为不良事件终止治疗，而IFN-α组有14%[44]。2007年，美国FDA批准替西罗莫司可用于高危转移性肾癌的一线治疗。

2.2依维莫司

依维莫司是一种口服的不需要经过体内转化生成活性形式的mTOR抑制剂[46]。O'donnell首先报道了依维莫司在包括肾癌的实体肿瘤中的抗癌作用[47]。紧接着，Ⅱ期临床试验表明依维莫司在经过其他全身治疗失败的转移性肾癌患者身上使用能获得良好的反应率和延长疾病控制的时间[48]。对于一线酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的晚期肾癌患者，一项命名为RECORD-1的Ⅲ期临床试验将这些患者随机分配到依维莫司组和安慰剂组，结果依维莫司组的中位PFS是4.9个月，而安慰剂组的中位PFS是1.9个月，前者显著优于后者(HR 0.33；P<0.001)[49]。

依维莫司在早期临床试验中主要的副作用包括红疹、恶心、消化不良、腹泻、胃炎和肺炎[47, 48]。RECORD-1试验中患者除表现出以上症状外还有无力的情况，其中有13%的患者因为不良事件而终止治疗[49]。2009年，美国FDA批准依维莫司可用于一线TKI治疗失败的转移性肾癌患者。

3单克隆抗体

由于患者对酪氨酸激酶抑制剂和mTOR抑制剂的反应不一，有些还逐渐出现耐药的现象，因此新的治疗手段变得非常重要。通过单克隆抗体直接阻断循环中能作用于肿瘤相关信号通路的活性蛋白是一种临床上正在使用的方案，包括抗VEGF抗体和抗PD-1抗体。

3.1贝伐珠单抗

贝伐珠单抗是一类与VEGFA结合的人源性重组单克隆抗体。通过静脉给药后，贝伐珠单抗能与血液中的VEGFA结合从而阻止其与受体的结合。Gordon等首先报道了它在转移性癌症中的抗癌作用[50]。接下来一项Ⅱ期临床试验表明贝伐珠单抗相对于安慰剂将晚期肾癌患者的无进展时间提高了2.55倍[51]。Ⅲ期临床试验将贝伐珠单抗+IFN-α与IFN-α单药治疗进行比较，结果发现药物联用组的PFS和OS都明显优于单药组[52, 53]。

贝伐珠单抗的副作用在早期临床试验中出现的非常少，高血压是唯一出现的症状[51]。Rini等[53]发现同IFN-α单药组相比，贝伐珠单抗+IFN-α组的患者出现高血压、疲乏和消化不良等症状的概率要略高。除此之外，Escudier等[52]发现贝伐单抗会使部分患者出现无力和轻微的蛋白尿。2009年，美国FDA批准贝伐珠单抗与IFN-α联用于晚期肾癌患者的治疗。

3.2纳武单抗

纳武单抗是一类与PD-1蛋白结合的人源性重组单克隆抗体。纳武单抗也是通过静脉给药，通过与血液中的PD-1蛋白结合来抑制它与T细胞表面的受体结合，使人体T细胞的免疫抑制解除进而发挥抗癌作用。目前已有I期临床试验评估了纳武单抗在进展期实体肿瘤中的治疗效果，其中肾癌患者有27%的客观反应率，另外还有27%的肾癌患者在至少24周未发生疾病进展[54]。

纳武单抗的药物耐受性较好，在早期临床试验中报道最多的副作用就是CD4+淋巴细胞计数减少，疲乏和无力等[55]。后来Topalian等[54]还发现纳武单抗会引起红疹、腹泻、皮肤瘙痒、食欲下降和恶心等。目前还有几项关于纳武单抗的临床试验正在进行中，相信今后有可能成为晚期肾癌的治疗选择之一。

4小结和展望

自2005年索拉菲尼的上市，晚期肾癌的全身治疗已逐渐从过去的免疫治疗过渡到现在的分子靶向治疗。和免疫治疗相比，靶向治疗特异性更强，副作用更小。虽然靶向治疗显著改善了晚期肾癌患者的临床预后，但是患者的疗效和生存获益仍存在着较大的个体差异。序贯靶向治疗和靶向药物联合治疗目前已经在临床展开，这对延长药物的作用时间和减少相关并发症十分重要。另外除了已经上市的药物,目前还有几种靶向药物正处于最后的临床试验阶段,相信今后会对晚期肾癌的靶向治疗提供更多选择。此外，随着肾癌发病机制的进一步阐明，寻找与疗效和预后相关的潜在生物标志物将对晚期肾癌患者的个性化靶向治疗提供帮助。

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Application status and research progress of targeted therapy in advanced renal cancer

FanYang1ZhangXu1

(1Department of Urology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Corresponding author: Zhang Xu, xzhang@foxmail.com

AbstractAlthough various treatments for advanced renal cancer have been emerging in recent years, targeted therapy represents the leading trend of all strategies. Targeted therapy can inhibit tumor growth through disrupting tumor-related signalling pathways, thus significantly prolong progression-free survival and overall survival of advanced renal cancer patients and improve their prognosis. At present, the targeted drugs in clinical use include tyrosine kinase inhibitors, mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors and monoclonal antibodies, where each drug has its own mechanism of action and range of application. This review summarizes the application status and research progress of targeted therapy in advanced renal cancer.

Key wordsrenal cancer; targeted therapy; prognosis

基金项目：国家高技术研究发展计划(863计划)(2012AA02101 和2014AA020607)

[文章编号]2095-5146(2015)05-315-06

[中图分类号]R737.11

[文献标识码]A

收稿日期：2015-07-09

通讯作者：张旭，xzhang@foxmail.com