肾癌靶向药物治疗耐药的研究进展

梅国徽　麦海星　徐小洁　叶棋浓　陈立军

1军事医学科学院附属医院泌尿外科 100048 北京

2军事医学科学院生物工程研究所

Δ共同第一作者

❋审校者



肾癌靶向药物治疗耐药的研究进展

梅国徽1Δ麦海星1Δ徐小洁2叶棋浓2陈立军1❋

1军事医学科学院附属医院泌尿外科 100048 北京

2军事医学科学院生物工程研究所

Δ共同第一作者

❋审校者

[摘要]肾细胞癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，且发病率逐年上升。手术切除依然是治疗肾癌的主要方法，然而约1/3患者初诊时已出现远处转移。接受手术的患者中，20%～30%术后会出现复发。因其对传统的放疗、化疗及激素治疗均不敏感，2005年以前，临床对于转移性肾癌的治疗策略十分有限，靶向药物的出现为晚期肾癌的治疗提供了更多的选择，但是接受靶向药物治疗的患者临床获益有限，耐药通常会在6～15个月内发生。现仅就肾癌靶向药物耐药的机制做一综述。

[关键词]肾癌；靶向药物；耐药

肾细胞癌是一种起源于肾小管上皮的恶性肿瘤，发病率仅次于膀胱癌，位居泌尿系恶性肿瘤第二，且在世界范围内发病率以每10年2%～3%递增[1, 2]。外科手术(根治性或部分切除)依然是治疗肾癌的主要方法，然而约1/3患者就诊时已出现远处转移，20%～30%的患者术后会出现复发。2005年之前，转移性肾癌患者通常接受免疫调节治疗，但是这种方法临床获益有限，且毒性作用较大。随着分子靶向药物的出现，转移性肾癌的治疗取得较大进展。目前应用的靶向药物可分为两大类：①VEGF/VEGFR信号通路抑制剂，包括VEGF人源化单克隆抗体贝伐单抗(bevacizumab)和酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)，如索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)等；②哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制剂，如替西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)等，但是随之而来的靶向药物耐药成为亟待解决的问题。本文就肾癌靶向药物治疗耐药机制作如下综述。

1VEGF/VEGFR信号通路抑制剂

VEGF信号通路在肿瘤新生血管形成中有着重要作用，贝伐单抗为VEGF人源化单克隆抗体，能特异性结合VEGF，抑制肿瘤新生血管的形成；TKI则能抑制VEGFR、PDGFR等，抑制肿瘤细胞生长和肿瘤血管形成。尽管这些药物可以延长患者的总生存期(OS)和无进展生存期(FPS)，但是这种作用并不持久，药物抵抗通常会在6～15个月内发生。

1.1血管生成逃逸/血管生成平衡假说

肾癌是一种高度血管化的肿瘤，使用VEGF信号通路抑制剂后，血管新生信号通路的转变可能是耐药产生的主要因素。在应用sunitinib的病例中，疾病多在治疗1年内出现进展，Huang等[3]阐述了一些sunitinib耐药的肾癌细胞中，血管生成平衡的一些机制，他们发现在sunitinib耐药的动物模型中，肿瘤细胞来源的白细胞介素8(IL-8)表达明显增加。IL-8属于CXC趋化因子家族，具有强烈的促血管生成作用；sunitinib联合IL-8中和抗体的应用可以减弱肿瘤对sunitinib的抵抗，然而在未经sunitinib治疗的模型中，单独抑制IL-8并不能抑制肿瘤生长，提示肾癌的生长最初主要依赖VEGF/VEGFR信号通路。在sunitinib阻断VEGFR后，才逐渐依赖IL-8信号。他们还发现，在sunitinib原发性耐药的患者中，IL-8表达显著增高，提示IL-8可能是临床患者对sunitinib敏感性的一项指标。

Porta等[4]应用ELISA技术检测了85例应用sunitinib患者血清中促血管生成细胞因子碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth)、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor)、白细胞介素-6(IL-6)的滴度，他们发现尽管在基础值和进展期这三种细胞因子的滴度没有统计学意义，但是有34例 (45.3%)、 35例 (46.6%)、 28例 (37.3%)患者这三种细胞因子的滴度上升了50%以上，提示这些细胞因子可能参与了sunitinib的耐药 。

胎盘生长因子(placental growth factor, PIGF)是VEGF的类似物，可以结合VEGFR1，并上调of VEGF-A、FGF2、PDGFβ和金属基质酶 (MMPs)的表达刺激血管的生成[5]。在肺癌、结直肠癌、胃癌中均发现PIGF和VEGF的上调，且与预后不良有关[6～9]。在肾癌组织中PIGF mRNA水平升高[10]，而血清中PIGF水平则与肿瘤分期、肿瘤血管密度及预后有关[11]。在VEGFR抑制剂抵抗的黑色素瘤、胰腺癌、结肠癌的动物模型中，应用PIGF抗体(αPlGF)可以显著抑制肿瘤生长和转移[12]。然而，也有研究表明，过表达PIGF会抑制血管形成和肿瘤生长[13,14]，表达PlGF的肿瘤细胞对靶向VEGF和VEGFR2的药物更加敏感[15]。因此PIGF在肾癌靶向耐药中的作用有待进一步研究。

1.2肾癌血管周细胞覆盖的增多

周细胞(pericyte)又称Rouget细胞和壁细胞，是一种包围全身毛细血管和静脉中内皮细胞的细胞，在内皮细胞的分化、迁移和稳定中起重要作用。血管内皮细胞和周细胞直接的信号转导由PDGF-BB/PDGFRβ通路实现。内皮细胞分泌PDGF-BB结合到周细胞的PDGFRβ上，通过MAPK和PI3K通路增加周细胞的VEGF转录水平，之后通过旁分泌的方式促进内皮细胞的增生[16]，引起内皮细胞对VEGF信号通路抑制剂的敏感性降低[17]，同时靶向VEGF和PDGF能更有效地抑制肿瘤的生长和血管形成。Cao等[18]发表文章表示，在肾透明细胞癌自身脉管系统中，高分化血管的增多是预后不良的独立因素，作者观察到血清中周细胞起源的微脉管增多往往与肾癌细胞的高侵袭性及对治疗的抵抗有关；有趣的是，肿瘤中周细胞的消耗可能参与了由缺氧导致的上皮间质转化的过程，另外血管外周细胞覆盖不全会在抑制肿瘤生长的同时，引起肿瘤血管的缺陷，增加肿瘤转移的风险[19]。

1.3血浆和血清中药物浓度的减少

现已证明，在应用sunitinib 和axitinib的患者中，血清中较高药物浓度往往能获得更好的临床受益[20]，另外，有报道称，sunitinib在一定的浓度下才能发挥抗肿瘤作用[21]，一个经典的耐药模型显示，由于药物的过量排泄，造成细胞内药物降低可能是造成耐药的原因。克服这一机制的办法似乎是适当控制患者服用药物的剂量，有研究认为，高剂量的sunitinib可以获得更长的无进展生存期，随着使用剂量的增加，患者更有可能获得部分缓解或者完全缓解。然而这种现象仅在sunitinib中被报道，使用sorafenib的患者多难以耐受高剂量药物带来的毒副反应[22]。Khalil等[23]认为应该在治疗过程中检测血清药物浓度并适当调整剂量，以获得最大的临床收益和减少药物抵抗。这种耐药机制与药物摄取的减少以及药物排出增多，导致血清中药物浓度无法达到有效浓度有关。血流动力学的不稳定、血管解剖及功能上异常同样有可能导致剂量相关的药物抵抗[24]。

1.4溶酶体隔离作用

目前应用的抗癌药物多呈弱碱性，这使得它们成为隔离(Sequestration)过程中的底物，通过离子捕获机制进入细胞内的弱酸性细胞器中，如溶酶体。最近的数据表明，在治疗肾癌的过程中，sunitinib会被隔离在溶酶体中。由于在sunitinib抵抗的细胞中，sunitinib会被隔离在“隔间内”。为了发现sunitinib耐药的规律，Gotink分析了sunitinib在细胞内的分布情况，他们发现这种疏水的、弱碱性的化学药物被隔离在酸性溶酶体中，这种现象可能与sunitinib自身的化学性质有关，且是可逆的。这项结果有助于进一步理解应用其他TKI药物时，隔离现象产生的机制[21]。

1.5肿瘤内及肿瘤周围骨髓源细胞的累积增加

骨髓源细胞(Bone Marrow Derived Cells, BMDCs)包括：血管祖细胞，促血管生成的单核细胞(pro-angiogenic monocytes)，VEGFR-1+hemiangiocytes和CD11b+骨髓细胞[25]；这些细胞可以调控多种细胞因子、生长因子、蛋白酶的表达。在应用抗血管生成类药物后，血管生成减少造成肿瘤内缺氧，BMDCs被募集到肿瘤当中[26]，而BMDCs具有形成血管的作用，这意味着使用抗血管生成类药物后，同时经由BMDCs促进了血管的形成，这种反馈可能是造成药物抵抗的一个原因[27]。

1.6肿瘤干细胞在耐药中的作用

就目前标准而言，肿瘤干细胞是具有自我更新和成瘤能力的一类细胞，其表面分子标志物包括CD133(表达于造血干细胞、脑和结肠癌干细胞等)和CXCR4(表达于造血祖细胞、肾脏祖细胞、胰腺癌干细胞等)，Varna等[28]发现CD133/CXCR4共表达的肿瘤细胞在肾癌坏死旁区域大量分布，且在sunitinib治疗后数量显著增加。进一步研究显示，CD133/CXCR4共表达的细胞具有成瘤能力，在缺氧条件下，其成瘤能力增强且对sunitinib的敏感性增加，表明CD133/CXCR4共表达的细胞具有肾癌干细胞特性，且可能参与了对sunitinib的耐受，这一过程可能与sunitinib抑制血管生成，引发肿瘤内缺氧状态有关。

侧群细胞(side population cell, SP)是利用Hoechst染料和流式细胞术进行造血干/祖细胞分离时发现的一群特殊细胞，被认为具有类似干细胞的能力，Huang等[29]验证了肾癌细胞系中SP表型细胞的存在，其比例在769P细胞中高达4.82%,他们发现SP细胞较NSP细胞具有更强的自我更新和多分化能力，其形成肿瘤的能力较后者强100倍以上，仅200个 SP细胞就能在NOD/SCID中形成肿瘤。同时SP细胞具有有与ABCB1相关的耐药性，其对5-FU和NSP的耐受能力较NSP细胞强，且这一耐受能力可被Verapamil(ABCB1转运抑制剂)回转；但二者对sunitinib的耐受程度类似。目前关于肾癌肿瘤干细胞的认识还较少，肿瘤干细胞是否参与肾癌靶向药物耐药尚待进一步研究。

2mTOR抑制剂

2.1mTOR信号通路的分子机制

mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，分子量约289 000 D，属于磷脂酰肌醇(-3)激酶相关激酶家族(phosphatidylinositol 3-kinase -related kinase family)[30]，它有两种不同的复合物：mTORC1和mTORC2,两种复合物的共同成分包括mTOR、Deptor(DEP-domain-containing mTOR-interacting protein)、mLST8(mammalian lethal with Sec13 protein 8)，mTORC1的特殊成分还包括Raptor(regulatory associated protein of mTOR)、PRAS40(proline-rich AKT substrate 40 000 D)，mTORC2则另外包括mSIN1(mammalian stress-activated protein kinase interacting protein)和Protor-1(protein observed with Rictor-1)；mTORC1 可受氨基酸、能量、氧化、应激以及生长因子的刺激，激活后可以调控细胞生长和细胞周期的进行；mTORC2则主要调节细胞骨架重组和细胞生存、代谢[31]。

mTOR的激活依赖两种级联信号：胰岛素通路和Ras通路， 胰岛素通路的第一阶段包括胰岛素与其受体的结合，而胰岛素受体则表现为胰岛素受体底物-1(IRS1)的酪氨酸激酶活性，当IRS1募集和激活后，信号通过磷酸肌醇3-激酶(PI3K)转换，随后激活磷酸肌醇依赖的激酶-1(PDK1)和Akt，第二条通路则由RAS的激活开始，之后通过Raf和MEK 1/2转导，之后激活促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和核糖体激酶s6(RSKs) 。mTORC1有两条主要的下游靶点：真核细胞翻译起始因子4E(eIF4E)结合蛋白(4E-BP1)和p70核糖体蛋白s6激酶1(S6K1)，4E-BP1的磷酸化可以抑制自身与eIF4E的结合，使eIF4E可以促进帽依赖翻译[32]，S6K1也可以促进翻译的进行；这些进程可以促进HIF 1α和细胞周期调节因子c-myc 和 cyclin D1的产生[33]。

值得注意的是，PI3K/AKT轴上各部分之间的相互作用，AKT的完全激活不仅需要PDK1的磷酸化，也需要mTOR2的参与[34]，最近也有证据证实PI3K信号可以激活mTORC2[35]，因此mTOR复合物之间的作用可能是相互的。

2.2耐药机制研究

2.2.1mTORC2在耐药中的作用mTOR抑制剂可以与FK结合蛋白形成复合物，特异性结合Raptor进而抑制mTORC1的活性[36]，而mTORC2则对其高度抵抗，因此mTOR抑制剂可以被看做是mTORC1的特异性抑制剂，mTORC2所调控的mTOR未被抑制[36]；并且mTORC1被抑制后，PI3K和AKT表达上调，mTORC2的激活可能是耐药产生的潜在原因。

mTORC2还可以可以进一步激活HIF2α和 AKT，从而抵消mTORC抑制剂的抗肿瘤作用。另外，尽管HIF1α可以由两种mTORC来激活，HIF2α的激活则只依赖mTORC2[44]。同时，VHL-/-的肾癌组织只表达HIF-2α[37]，有实验研究表明，HIF2α的表达依赖Akt2，而HIF1α则依赖Akt3。因为HIF-2α可能在肾癌发展中起重要作用，选择性mTORC1抑制剂无法抑制HIF-2α的产生，可能是耐药产生的一个重要机制。

2.2.2反馈回路的激活负反馈回路的缺失可能是mTOR抑制剂抵抗的一个重要因素。目前发现数条可以激活mTOR并强烈抑制PI3K-AKT轴的反馈回路。比如S6K1可以促进IRS1的磷酸化从而降低其稳定性(负反馈)[38]，S6K1也可以降解磷脂酶D2，进而减少磷脂酸的水平，而磷脂酸则是mTORC1和mTORC2联系的重要物质[39]。另一条通路则是S6K/PI3K/Ras依赖的mTORC1-MAPK反馈回路，有研究表明，在肿瘤细胞中mTORC1的抑制可以通过PI3K依赖的反馈回路激活MAPK通路，最有可能的解释是mTORC1的抑制增加了IRS-1和PI3K对Ras和MAPK的活性，进而增加了Akt的活性和MAPK的磷酸化，从而形成了双重反馈机制[40]。

2.2.3通路中蛋白对mTOR抑制剂敏感性mTOR抑制剂作用后对mTOR下游蛋白的抑制不尽相同。研究表明，在mTOR抑制剂的作用下，S6K的磷酸化抑制尤为敏感，并且能持续较长一段时间，4E-BP1磷酸化的抑制则多在6 h内恢复，这种恢复仍然对mTORC1依赖，并且这种恢复对帽依赖翻译的刺激在不同细胞类型中有所差异。mTORC1抑制后帽依赖翻译的存在可能是药物抵抗的一种机制[41]。

2.2.4PLD2过表达PLD2及其代谢物PA均能调控mTOR[45]，有报道称PLD的抑制可以阻止mTORC1底物S6K的磷酸化和mTORC2依赖的PRAS40磷酸化，PA则是mTORC1和mTORC2之间联系的关键。抑制PA的表达可以显著增加mTORC2对雷帕霉素的敏感性。尽管肾癌中PLD2高表达，但是PLD2表达水平是否与肿瘤对mTOR抑制剂的敏感性有关尚待进一步研究[39,42]。

2.2.5自噬β-榄香烯是一种天然的倍半萜烯，具有潜在的抗肿瘤作用。在肾癌中，它可以通过增加细胞凋亡和保护性自噬来抑制肾癌细胞的生存能力，这是一种时间和剂量依赖的方式。进一步研究表明，β-榄香烯可以通过抑制MAPK/ERK和PI3K/Akt/mTOR信号通路，与抗自噬药物联用可以增加抗肿瘤的能力[43]。因此，抑制自噬有可能增加药物的抗肿瘤作用和克服mTOR抵抗。其他有研究表明，mTOR抑制剂可以增加自噬的产生[44]。mTORC1通过一种未知的方式调控自噬，而自噬则可能与肿瘤细胞对mTOR抑制剂的耐受有关[45]。

另外，自噬也可能参与了TKI药物的耐受。Zheng等[46]在肾癌组织和细胞系发现miR-30a明显下调，Beclin-1表达增强，Sorafenib作用于在肾癌细胞系后p62下调，Beclin-1/自噬蛋白(ATG5)上调，轻链(light chain)3B-I/Ⅱ比例翻转，引发自噬。外源性转入miR-30a可以抑制Beclin-1表达，增强Sorafenib的细胞毒性。相反，通过anti-miR-30a敲低miR-30a后Beclin-1表达上调，抑制Sorafenib的作用。加用自噬抑制剂及通过siRNA敲低 Beclin-1 或 ATG-5 后同样可以增强Sorafenib的细胞毒性。作者认为肾癌中的miR-30a下调可能通过诱发自噬增强了对Sorafenib的耐受性。

3结语与展望

近年来由于靶向药物的出现，肾癌的治疗取得了巨大进展，然而靶向药物的长期效果却不尽人意。目前出现的应对耐药的策略包括：第一，在耐药出现后，使用单药继续抑制VEGF通路，或在治疗开始时联合用药来延缓耐药发生的时间；第二，提高药物应用剂量，或者用药过程中检测血药浓度来调整适当的剂量，根据药物效果调整药物种类等等。由于我们对肾癌耐药的精确机制及应对措施认识有限，相关耐药的临床策略仍需进一步研究。

肾癌靶向药物耐药是一个复杂的过程，TKI类药物耐药可能与多种促血管生成的信号通路激活有关，mTOR抑制剂耐药也涉及多个信号通路，肿瘤干细胞和自噬也可能参与了肾癌靶向药物耐药。关于肾癌耐药机制的研究多停留在细胞及动物模型水平，缺乏大宗的临床实验。患者出现耐药后多接受二线药物治疗，然而对于药物的选择仍缺乏相应标准，进一步对患者进行的二线药物的评估可能为我们提供更好的指导。总的来说，对于肾癌靶向药物耐受机制的进一步了解，有助于为患者提供合理的治疗方案，以提高患者的临床获益。

[参考文献]

[1]Gupta K, Miller JD, Li JZ, et al. Epidemiologic and socioeconomic burden of metastatic renal cell carcinoma (mRCC): a literature review. Cancer Treat Rev, 2008, 34(3): 193-205.

[2]Ljungberg B, Campbell SC, Cho HY, et al. The epidemiology of renal cell carcinoma. Eur Urol, 2011, 60(4): 615-621.

[3]Huang D, Ding Y, Zhou M, et al. Interleukin-8 mediates resistance to antiangiogenic agent sunitinib in renal cell carcinoma. Cancer Res, 2010, 70(3): 1063-1071.

[4]Porta C, Paglino C, Imarisio I, et al. Changes in circulating pro-angiogenic cytokines, other than VEGF, before progression to sunitinib therapy in advanced renal cell carcinoma patients. Oncology, 2013, 84(2): 115-122.

[5]Kim KJ, Cho CS, Kim WU. Role of placenta growth factor in cancer and inflammation. Exp Mol Med, 2012, 44(1): 10-19.

[6]Zhang L, Chen J, Ke Y, et al. Expression of placenta growth factor(PlGF)in non-small cell lung cancer(NSCLC)and the clinical and prognostic significance. World J Surg Oncol, 2005,3:68.

[7]Wei SC, Tsao PN, Yu SC, et al. Placenta growth factor expression is correlated with survival of patients with colorectal cancer. Gut, 2005, 54(5): 666-672.

[8]Parr C, Watkins G, Boulton M, et al. Placenta growth factor is over-expressed and has prognostic value in human breast cancer. Eur J Cancer, 2005, 41(18): 2819-2827.

[9]Chen CN, Hsieh FJ, Cheng YM, et al. The significance of placenta growth factor in angiogenesis and clinical outcome of human gastric cancer. Cancer Lett, 2004, 213(1): 73-82.

[10]Takahashi A, Sasaki H, Kim SJ, et al. Markedly increased amounts of messenger RNAs for vascular endothelial growth factor and placenta growth factor in renal cell carcinoma associated with angiogenesis. Cancer Res, 1994, 54(15): 4233-4237.

[11]Matsumoto K, Suzuki K, Koike H, et al. Prognostic significance of plasma placental growth factor levels in renal cell cancer: an association with clinical characteristics and vascular endothelial growth factor levels. Anticancer Res, 2004, 23(6D): 4953-4958.

[12]Fischer C, Jonckx B, Mazzone M, et al. Anti-PlGF inhibits growth of VEGF(R)-inhibitor-resistant tumors without affecting healthy vessels. Cell, 2007, 131(3): 463-475.

[13]Eriksson A, Cao R, Pawliuk R, et al. Placenta growth factor-1 antagonizes VEGF-induced angiogenesis and tumor growth by the formation of functionally inactive PlGF-1/VEGF heterodimers. Cancer Cell, 2002, 1(1): 99-108.

[14]Xu L, Cochran DM, Tong RT, et al. Placenta growth factor overexpression inhibits tumor growth, angiogenesis, and metastasis by depleting vascular endothelial growth factor homodimers in orthotopic mouse models. Cancer Res, 2006, 66(8): 3971-3977.

[15]Hedlund EM, Yang X, Zhang Y, et al. Tumor cell-derived placental growth factor sensitizes antiangiogenic and antitumor effects of anti-VEGF drugs. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110(2): 654-659.

[16]Reinmuth N, Liu W, Jung YD, et al. Induction of VEGF in perivascular cells defines a potential paracrine mechanism for endothelial cell survival. FASEB J, 2001, 15(7): 1239-1241.

[17]Bergers G, Hanahan D. Modes of resistance to anti-angiogenic therapy. Nat Rev Cancer, 2008, 8(8): 592-603.

[18]Cao Z, Shang B, Zhang G, et al. Tumor cell-mediated neovascularization and lymphangiogenesis contrive tumor progression and cancer metastasis. Biochim Biophys Acta, 2013, 1836(2): 273-286.

[19]Cooke VG, Lebleu VS, Keskin D, et al. Pericyte depletion results in hypoxia-associated epithelial-to-mesenchymal transition and metastasis mediated by Met signaling pathway. Cancer Cell, 2012, 21(1): 66-81.

[20]Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007, 356(2): 125-134.

[21]Gotink KJ, Broxterman HJ, Labots M, et al. Lysosomal sequestration of sunitinib: a novel mechanism of drug resistance. Clin Cancer Res, 2011, 17(23): 7337-7346.

[22]Houk BE, Bello CL, Poland B, et al. Relationship between exposure to sunitinib and efficacy and tolerability endpoints in patients with cancer: results of a pharmacokinetic/pharmacodynamic meta-analysis. Cancer Chemother Pharmacol, 2010, 66(2): 357-371.

[23]Khalil B, Hudson J, Williams R, et al. Reprint of: Outcomes in patients with metastatic renal cell cancer treated with individualized sunitinib therapy: Correlation with dynamic microbubble ultrasound data and review of the literature. Urol Oncol, 2015, 33(4):171-178.

[24]Sierra JR, Cepero V, Giordano S. Molecular mechanisms of acquired resistance to tyrosine kinase therapy. Mol Cancer, 2010,9:75.

[25]Azam F, Mehta S, Harris AL. Mechanisms of resistance to antiangiogenesis therapy. Eur J Cancer, 2010, 46(8): 1323-1332.

[26]Pàez-Ribes M, Allen E, Hudock J, et al. Antiangiogenic therapy elicits malignant progression of tumors to increased local invasion and distant metastasis. Cancer Cell, 2009, 15(3): 220-231.

[27]Dewhirst MW, Cao Y, Moeller B. Cycling hypoxia and free radicals regulate angiogenesis and radiotherapy response. Nat Rev Cancer, 2008, 8(6): 425-437.

[28]Varna M, Gapihan G, Feugeas JP, et al. Stem cells increase in numbers in perinecrotic areas in human renal cancer. Clin Cancer Res, 2015, 21(4): 916-924.

[29]Huang B, Huang YJ, Yao ZJ, et al. Cancer stem cell-like side population cells in clear cell renal cell carcinoma cell line 769P. PLoS One, 2013, 8(7): e68293.

[30]Jiang BH, Liu LZ. Role of mTOR in anticancer drug resistance: perspectives for improved drug treatment. Drug Resist Updat, 2008, 11(3): 63-76.

[31]Laplante M, Sabatini DM. mTOR signaling at a glance. J Cell Sci, 2009, 122(Pt 20): 3589-3594.

[32]Wang L, Harris TE, Roth RA, et al. PRAS40 regulates mTORC1 kinase activity by functioning as a direct inhibitor of substrate binding. J Biol Chem, 2007, 282(27): 20036-20044.

[33]Choo AY, Yoon SO, Kim SG, et al. Rapamycin differentially inhibits S6Ks and 4E-BP1 to mediate cell-type-specific repression of mRNA translation. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105(45): 17414-17419.

[34]Kucejova B, Pea-Llopis S, Yamasaki T, et al. Interplay between pVHL and mTORC1 pathways in clear-cell renal cell carcinoma. Mol Cancer Res, 2011, 9(9): 1255-1265.

[35]Sarbassov DD, Guertin DA, Ali SM, et al. Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rictor-mTOR complex. Science, 2005, 307(5712): 1098-1101.

[36]Battelli C, Cho DC. mTOR inhibitors in renal cell carcinoma. Therapy, 2011,8(4): 359-367.

[37]Thoreen CC, Kang SA, Chang JW, et al. An ATP-competitive Mammalian Target of Rapamycin Inhibitor Reveals Rapamycin-resistant Functions of mTORC1. J Biol Chem, 2009,284(12): 8023-8032.

[38]Carracedo A, Ma L, Teruya-Feldstein J, et al. Inhibition of mTORC1 leads to MAPK pathway activation through a PI3K-dependent feedback loop in human cancer. J Clin Invest, 2008, 118(9): 3065-3074.

[39]Zhao Y, Ehara H, Akao Y, et al. Increased activity and intranuclear expression of phospholipase D2 in human renal cancer. Biochem Biophys Res Commun, 2000, 278(1): 140-143.

[40]Shanmugasundaram K, Block K, Nayak BK, et al. PI3K regulation of the SKP-2/p27 axis through mTORC2. Oncogene, 2013, 32(16): 2027-2036.

[41]Khaleghpour K, Pyronnet S, Gingras AC, et al. Translational homeostasis: eukaryotic translation initiation factor 4E control of 4E-binding protein 1 and p70 S6 kinase activities. Mol Cell Biol, 1999, 19(6): 4302-4310.

[42]Veilleux A, Houde VP, Bellmann K, et al. Chronic inhibition of the mTORC1/S6K1 pathway increases insulin-induced PI3K activity but inhibits Akt2 and glucose transport stimulation in 3T3-L1 adipocytes. Mol Endocrinol, 2010, 24(4): 766-778.

[43]Wang K, Li Z, Chen Y, et al. The pharmacokinetics of a novel anti-tumor agent, beta-elemene, in Sprague-Dawley rats. Biopharm Drug Dispos, 2005, 26(7): 301-307.

[44]Zhan YH, Liu J, Qu XJ, et al. β-Elemene induces apoptosis in human renal-cell carcinoma 786-0 cells through inhibition of MAPK/ERK and PI3K/Akt/ mTOR signalling pathways. Asian Pac J Cancer Prev, 2012, 13(6): 2739-2744.

[45]Martina JA, Chen Y, Gucek M, et al. MTORC1 functions as a transcriptional regulator of autophagy by preventing nuclear transport of TFEB. Autophagy, 2012, 8(6): 903-914.

[46]Zheng B, Zhu H, Gu D, et al. MiRNA-30a-mediated autophagy inhibition sensitizes renal cell carcinoma cells to sorafenib. Biochem Biophys Res Commun, 2015, 459(2): 234-239.

综述

Progress of target therapy resistance in renal cell carcinoma

MeiGuohui1MaiHaixing1XuXiaojie2YeQinong2ChenLijun1

(1Department of Urology, Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China;2Beijing Institute of Biotechnology)

Corresponding author: Chen Lijun, chenlj829@163.com; Ye Qinong, yeqn66@yahoo.com; Xu Xiaojie, miraclexxj@126.com

AbstractRenal cell carcinoma is one of the most common types of urologic cancer, and its morbidity increases yearly. Nephrectomy is still the standard treatment, however, about 1/3 of the patients were diagnosed with metastastic RCC (mRCC) when first visit. After initial resection, tumor recurrence is observed in 20%-30% cases. As RCC is resistant to traditional chemotherapy, radiotherapy and hormone therapy, strategies in the treatment of mRCC were limited before 2005. The emergence of the targeted drugs has provided more choices for patients with mRCC. However, patients receiving targeted therapy seem to gain limited clinical benefit, and usually are subjected to drug resistance within 6-15 months. This article aims to review the feasible mechanisms of resistance against targeted therapies.

Key wordsrenal cell carcinoma; target therapy; drug resistance

基金项目：国家自然科学基金(31100604, 81472589)，北京市科技新星计划(Z141102001814055)，北京市自然科学基金(7132155)，军事医学科学院创新基金转化医学项目(ZHYX003)

[文章编号]2095-5146(2015)05-309-06

[中图分类号]R737.11

[文献标识码]A

收稿日期：2015-06-03

通讯作者：陈立军，chenlj829@163.com；叶棋浓，yeqn66@yahoo.com; 徐小洁，miraclexxj@126.com