肝硬化并发门静脉血栓的治疗进展

方 皓，杨正德，王德宇，付国静，李心红

解放军八十九医院消化科，山东 潍坊261000

门静脉血栓(portal vein thrombosis，PVT)是一种以门静脉及其分支(肠系膜上静脉、脾静脉、肠系膜下静脉)血栓形成为特点的血管阻塞性疾病，是肝硬化门脉高压严重并发症之一。日本对247 728 例尸检报告做了一项调查研究［1］，约10%的肝硬化代偿期患者并发PVT 形成，肝硬化失代偿期门静脉高压患者的发病率高达30% ～40%，其发病率随着肝硬化病程进展而升高，随后瑞典的一项尸检报道也证实了上述观点［2］。PVT 形成可加重门脉高压症，最终导致消化道出血、难治性腹水、诱发肝性脑病，最终影响患者的预后。随着临床诊断技术的发展及对该病认识程度不断加深，肝硬化患者中PVT 检出率呈逐年升高的趋势，然而对于其治疗未形成一个明确的共识意见。近年来，国内外一些高质量的研究报道对肝硬化并发PVT的治疗方式进行了对比评价［3］，其中被大家广泛认可并应用于临床的治疗方式主要有两种:抗凝治疗和经颈静脉肝内门体支架分流术(transjugualar intrahepatic shunt，TIPS)，本文就这两种治疗方法的研究现状作一概述。

1 抗凝治疗

1.1 抗凝治疗存在的争议 一直以来，人们对肝硬化PVT 患者给予抗凝治疗存在很多争议。首先，抗凝治疗的适应证不明确，Villa 等［4］报道30% ～50%发生部分血栓的患者能够自行再通，但到底哪些患者会出现自发性再通尚不清楚。此外，国内有学者［5］研究认为，肝硬化PVT 患者85% ～90%均合并有食管胃底静脉曲张，盲目的抗凝治疗会增加患者出血的几率。其次，治疗时机的选择不明确，目前大多数学者认为越早开始抗凝治疗，其再通几率越大，Delgado 等［6］进行的一个病例回顾分析得出，在发现血栓的第1 周内即进行抗凝治疗的完全再通率达65%以上，第2 周开始抗凝治疗的则下降至30%，国内多个调查研究也证实了以上结论［5，7］。然而也有学者指出［7］，对于存在食管胃底静脉曲张，且有难以纠正的血栓形成倾向的肝硬化PVT 患者，应对曲张静脉做相应处理(套扎或硬化)后，才能进行抗凝治疗。但肝硬化失代偿期食管胃底静脉曲张的患者行硬化或套扎治疗后第7 ～14 天为术后再出血的高峰期，过早的抗凝治疗会加重其出血倾向，而错过抗凝治疗的黄金时期则大大降低再通率，对于此类患者何时开始抗凝治疗，仍需大样本对照试验来证明。最后，抗凝治疗的评价指标的选择，口服华法林治疗被认为是一种重要的抗凝治疗手段，其主要通过干扰肝脏合成维生素K 依赖性凝血因子而发挥抗凝作用。华法林的剂量调节依赖国际INR 比值。但多数肝硬化患者凝血指标均存在不同程度的异常，因此有学者认为国际INR 比值不能作为调整华法林剂量的参考指标［8］，盲目的改变剂量会增加出血的风险。凝血酶生成试验(thromboplastin generation test，TGT)被认为可能是有潜力的评估指标，在将来有可能对抗凝治疗起到指导作用。国内易有峰等［9］研究认为，该指标能避免肝硬化患者“PT、APTT”延长所提示的“出血倾向”的假象，对肝硬化患者血栓形成的风险评估具有临床意义。

目前大多数学者认为肝硬化PVT 抗凝治疗的疗程与其他部位血栓的治疗相似［10］，一般疗程为3 ～6个月，以不超过6 个月为宜，而对于有难以逆转的血栓形成倾向的患者，应建议其终生抗凝治疗。

1.2 抗凝药物的选择 目前认为采用低分子肝素皮下注射达到快速抗凝是安全有效的。国内常使用的肝素为普通肝素和低分子肝素，而低分子肝素造成的并发症更少。Senzolo 等［11］进行的一项前瞻性研究表明，33 例肝硬化PVT 患者使用低分子肝素(3 800 IU/d)皮下注射治疗的完全再通率可达36%(12/33)，而部分再通率也达到27%(9/33)，治疗过程中仅有1例患者出现轻微颅内出血，未出现危及生命的情况，Logist 多因素风险回归分析显示抗凝时间＜6 个月是血栓能否再通的独立危险因素，此观点与目前大多数学者的观点一致。

另一种常用的抗凝药物为华法林，其口服治疗提高了病患的依从性。在最新的国外一项病例对照研究中［12］，28 例肝硬化PVT 患者经华法林治疗后，12 例患者血栓部分溶解，11 例患者门静脉获得再通，5 例患者治疗后与治疗前变化不大，其有效率达82%。

2 介入治疗

目前国内外比较认可的介入治疗方法为TIPS 结合局部溶栓治疗。1993 年Radosevich 等［13］首次报道用TIPS 成功治疗了7 例PVT 患者，术中应用球囊扩张、血栓抽吸、机械切割及注入溶栓剂等手段开通血栓，同时放置支架降低门静脉压力，这样不仅消除了血栓，同时对肝硬化门静脉高压造成的腹水、食管胃底经脉曲张等并发症均有不同程度的改善。Han 等［14］对133 例行TIPS 治疗的肝硬化PVT 患者进行回顾性分析，其治疗再通率可达87%，有70%以上的患者临床症状得到明显改善(如难治性腹水、反复消化道出血等)。目前文献报道了约500 例PVT 患者进行TIPS治疗［15］，手术成功率达70%以上，其中约80%的患者再通。因此，对于有条件行TIPS 治疗的患者应积极进行治疗，首先其对血栓的处理更直接、更有效，其次可以改善门静脉高压，从而降低再次血栓的几率。此外，对于抗凝无效及治疗后血栓仍进行性发展的患者，也可行TIPS 治疗。

然而，肝硬化PVT 患者的TIPS 治疗尚有许多问题需要进一步研究。首先，手术时机的选择，对于抗凝治疗不佳，病情继续进展出现大量胸腹水、上消化道出血、肝性脑病的患者，其手术难度大大增加，但何时选择介入治疗目前尚无共识意见。其次，TIPS 治疗的术后并发症的发生在一定程度上也制约了它的发展与普及，目前主要存在的并发症包括门脉系统再栓塞、支架狭窄及肝性脑病形成。Luca 等［16］研究发现，TIPS 术后2 年其支架狭窄率高达33% ～70%，而肝性脑病的发生率达30% ～50%。对于减少上述并发症的方法，目前主要从两方面取得了进展:一是穿刺途径选择，有研究［17］表明从肝后端穿刺门脉左支可减少支架再狭窄及肝性脑病的发生，其原理是左支穿刺通道短且直，减少了血管的内皮损伤及湍流形成，形成血栓几率小，此外左支主要供应肝脏20% ～30%的组织，分流后对肝脏损害小，从而减少肝性脑病的发生。二是覆膜支架广泛应用也降低了支架狭窄的几率，滕皋军等［18］研究认为胆汁渗漏是引起支架狭窄的重要因素，覆膜支架的应用则大大降低了胆汁渗漏的情况，从而降低了支架狭窄的几率。Bureau 等［19］对TIPS 支架治疗的肝硬化PVT 患者进行了一个2 年的随访，发现覆膜支架组与裸支架组的通畅率分别为76%和39%，发生肝性脑病的比率为37%和49%。

3 结论

肝硬化合并PVT 患者的临床表现多变，早期诊断和及时治疗是改善预后的关键。目前通过临床表现、实验室检查及影像学检查快速做出诊断并不困难。然而现在仍未形成一个广泛的共识意见来指导肝硬化合并PVT 的治疗，对于急性或亚急性PVT 患者多主张使用抗凝疗法，而对于抗凝治疗效果不佳的患者采用TIPS+局部溶栓治疗往往能达到满意疗效。对于下一步的研究方向，一方面需大样本的研究资料来评价现有的治疗手段在疾病不同阶段的临床获益，另一方面需要寻找一个能评价抗凝治疗效果的评价指标，使患者能从中获益。

［1］ Okuda K，Ohnishi K，Kinura K，et al. Incidence of portal vein thromhosis in liver cirrhosis. An angiographic study in 708 patients［J］.Gastroenterology，1985，89(1):279-286.

［2］ Wang JT，Liu YK. Portal vein thrombosis:hepatobiliary pancreat［J］.Disint，2005，4(3):515-518.

［3］ Duan ZJ，Zhang W，Li Q. Advance in portal vein thrombosis［J］.Chin J Gastroenterol Hepatol，2010，19(6):573-576.段志军，张炜，李青. 门静脉血栓的研究进展［J］. 胃肠病学和肝病学杂志，2010，19(6):573-576.

［4］ Villa E，Camma C，Marietta M，et al. Enoxaparin prevents portal vein thrombosis and liver decompensation in patients with advanced cirrhosis［J］. Gastroenterology，2012，143(5):1253-1260.

［5］ Wang YY，Wu G，Du YP，et al. Clinical characteristic of cirrhotic patients with portal vein thrombosis［J］. Int J Dig Dis，2011，31(4):239-242.王园园，吴刚，杜意平，等. 肝硬化合并门静脉血栓形成的临床特点［J］. 国际消化病杂志，2011，31(4):239-242.

［6］ Delgado H，Takahashi M，Shimada T，et al. Emergency anticoagulation on patients with cirrhosis and portal vein thrombosis［J］. Clin Gastroenterol Hepatol，2012，10(7):776-783.

［7］ Zhong GP，Huang ZM，Hong WD，et al. Analysis of the clinical feature and etiology of primary portal vein thrombosis in liver cirrhosis patients［J］. Chinese Journal of Practical Internal Medicine，2009，29(7):647-648.钟谷平，黄智铭，洪万东，等. 肝硬化原发性门静脉系统血栓27例临床分析［J］. 中国实用内科杂志，2009，29(7):647-648.

［8］ Schafer C，Zundler J，Bode JC. Thrombolytic therapy in patients with portal vein thrombosis:case reports and review patients of the literature［J］.Eur J Gasytroenterol Hepatol，2000，12(2):1141-1145.

［9］ Yi YF，Wang XJ，Chen YY. Clinical value of coagulation index in liver cirrhosis［J］. Chinese Journal of Liver Diseases (Electronic Version)，2010，2(3):28-29.易有峰，王晓娟，陈有元. 肝硬化患者凝血指标检测的临床意义［J］.中国肝脏病杂志(电子版)，2010，2(3):28-29.

［10］ Condat B，Pessione F，Helene Denninger M，et al. Recent portal or mesenteric venous thrombosis:increased recognition and frequent recanalization on anticoagulant therapy ［J］. Hepatology，2000，32(3):466-470.

［11］ Senzolo M，M Sartori T，Rossetto V，et al. Prospective evaluation of anticoagulation and transjugular intrahepatic portosystemic shunt for the management of portal vein thrombosis in cirrhosis［J］. Liver Int，2012，32(6):919-927.

［12］ Werner KT，Sando S，Carey EJ，et al. Portal Vein thrombosis in patients with end stage liver disease awaiting liver transplantation:outcome of anticoagulation ［J］. Dig Dis Sci，2013，58 (6):1776-1780.

［13］ Radosevich PM，Ring EJ，LaBerge JM，et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts in patients with portal vein occlusion［J］.Radiology，1993，186(2):523-527.

［14］ Han G，Qi X，He C，et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shut for portal vein thrombosis with symptomatic portal hypertension in liver cirrhosis［J］. J Hepatol，2011，54(1):78-88.

［15］ Chen H，He CY，Han GH，et al. Advance of prevention and thrombosis in portal vein［J］. Chin J Dig，2014，34(1):7-9.陈辉，何创业，韩国宏，等. 肝硬化门静脉血栓预防和治疗进展［J］.中华消化杂志，2014，34(1):7-9.

［16］ Luca A，Miralia R，Caruso S，et al. Short-and long-term effects of the transjugular intrahepatic portosystemic shunt on portal vein thrombosis in patients with cirrhosis［J］. Gut，2011，64(6):846-852.

［17］ Luo JJ，Yan ZP，Zhou KR，et al. CT study of the establishment of intrahepatic portacaval shunt via retrohepatic segment of IVC ［J］.Jourmal of Clinical Radiology，2002，21(11):893-896.罗建钧，颜志平，周康荣，等. 经肝后段下腔静脉建立肝内门腔分流术的CT 研究［J］. 临床放射学杂志，2002，21(11):893-896.

［18］ Teng GJ，Xu K. The status and advance of the restenosis after TIPS［J］.J Intervent Radiol，2005，14(1):87-91.滕皋军，徐克. TIPS 再狭窄的研究现状和进展［J］. 介入放射学杂志，2005，14(1):87-91.

［19］ Bureau C，Pagan JC，Ayrargues G，et al. Patency of stents covered with polytetrafluoroethylene in patients treated by transjugular intrahepatic portosystemic shunts:long-term results of a randomized multicentre study［J］. Liver Int，2007，27(6):742-747.