高强度聚焦超声联合白蛋白结合型紫杉醇治疗胰腺癌临床疗效观察

李 鑫，郝冬兰，黄河清，门永忠

1.邓州仁爱医院肿瘤科，河南 南阳474150;2.解放军总医院介入超声科;3.邓州市中心医院超声科;4.南阳市中心医院超声科

胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，具有发病隐匿、进展迅速、病程极短、预后不良的特点，被誉为“癌中之王”。全球最新的统计数据表明，虽其发病率位于第7 位，但其死亡率高居第4 位［1］。在我国，其发病率呈逐年上升趋势，尤其在经济发达地区［2］。因胰腺癌起病隐匿、进展迅速，80%以上的患者在确诊时已为晚期，失去了手术机会，尽管近年来放化疗治疗的不断进步，但其5 年生存率仍不到5%［1，3］。因此，亟待联合治疗在胰腺癌治疗中发挥重要作用。本文探讨了高强度聚焦超声(high-intensity focused ultrasound，HIFU)联合白蛋白结合型紫杉醇在胰腺癌中的临床疗效，以期为胰腺癌治疗提供新的、有效的治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011 年6 月-2014 年9 月在邓州仁爱医院均经病理学诊断为胰腺癌患者38 例，男29 例，女9 例，年龄33 ～86 岁，平均年龄(64. 5 ±13.4)岁;病灶位于胰头部17 例，胰体尾部21 例;病灶直径2.7 ～7.4 cm，平均(4.5 ±1.5)cm;根据TNM 分期标准，Ⅱ期9 例、Ⅲ期22 例及Ⅳ期7 例;根据国际通用的NRS 疼痛评分≥4 分为阳性，所有患者均有不同程度的腹部/后背部疼痛。纳入标准:(1)预计生存期≥3 个月;(2)具有可测量的病灶;(3)治疗前查血常规、肝肾功能和心电图均无明显异常。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者及家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 白蛋白结合型紫杉醇治疗:白蛋白结合型紫杉醇125 mg/m2，21 d 为1 个周期，最少化疗2个周期。HIFU 治疗:首先采用北京FEP-BY002 型超声聚焦治疗设备，以“点点成线、线线成面及面面成体”的累积模式进行规划治疗。(1)治疗前12 h，行清洁肠道，嘱患者禁食水;(2)根据病灶部位，利用超声探头进行定位，并标记体表位置;(3)治疗过程:输出功率为1 ～2 kW，焦点为0.3 cm×0.3 cm×0.8 cm，治疗时间为100 ～150 ms，间隔时间为180 ～300 ms;(4)治疗过程中无需静脉麻醉，根据患者疼痛程度给予肌注镇痛药物;(5)根据病灶大小及患者耐受程度制定治疗次数及时间，使HIFU 治疗覆盖整个病灶至少1次;(6)术中检测患者心跳、呼吸、脉搏及血压等生命体征。术后常规给予注射用生长抑素，250 μg/h，持续泵入24 h 治疗，预防胰腺炎发生。

1.3 疗效评估 肿瘤客观疗效评估:参照WHO 实体瘤客观疗效评定标准［4］。完全缓解(CR):病灶消失并至少持续4 周以上，CT 值明显增高，增强检查未见明显强化;部分缓解(PR):病灶缩小＞50%并持续4周以上，CT 值增高，增强检查可见部分区域轻度强化;肿瘤标志物检测下降25% ～50%;稳定(SD):病灶缩小＜50%或增大＜25%，无新发病灶，CT 值无变化，增强检查可见病灶内强化;进展(PD):病灶增大＞25%或有新发病灶，CT 值降低，增强检查可见病灶内强化;肿瘤标志物检测明显升高。CR+PR 用于评估总体有效率。

癌性疼痛评分:根据国际通用的NRS 评分［5］，0 ～10 分代表不同的疼痛程度。0 分为无疼痛;1 ～3 分为轻度疼痛;4 ～6 分为中度疼痛;7 ～9 为重度疼痛;10分为剧烈疼痛。疼痛评分降低3 分可评估为疼痛缓解。不良反应:参照WHO 抗癌药毒副反应分级标准判定［5］。

1.4 统计学分析 采用SPSS 17.0 统计软件进行分析。计量资料用±s 表示，采用t 检验;计数资料用率(百分率)表示，采用χ2检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 治疗组20 例晚期胰腺癌患者(Ⅱ期5 例、Ⅲ期11 例及Ⅳ期3 例)及对照组18 例患者(Ⅱ期4 例、Ⅲ期11 例及Ⅳ期4 例)的临床分期差异无统计学意义(P=0.976)，具有可比性。治疗前治疗组疼痛评分为(6.3 ±1.2)分，对照组为(6.1 ±1.1)分，两组比较，差异无统计学意义(P =0.51)。所有患者均顺利完成治疗。无Ⅲ～Ⅳ级不良反应发生。

2.2 肿瘤客观疗效评价 治疗组CR 3 例，PR 12 例，SD 3 例及PD 2 例，总体有效率为75.0%;对照组CR 1 例，PR 8 例，SD 6 例及PD 3 例，总体有效率为50.0%;治疗组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P ＜0.001)。

2.3 癌性疼痛缓解情况 治疗后，治疗组疼痛评分为(2.2 ±1. 1)分，较治疗前明显缓解;对照组评分为(3.7 ±0.9)分，较治疗前明显缓解(P ＜0.001);治疗后治疗组缓解疼痛程度明显优于对照组;治疗组及对照组的疼痛缓解率分别为90.0%(18/20)和44.4%(8/18)，两组间差异有统计学意义(P ＜0.001)。

2.4 生存期 随访3 个月～3 年，治疗组和对照组中位生存期分别为14.5 个月和9.5 个月，治疗组明显优于对照组(P ＜0.05)。治疗组6、12、24 个月生存率分别为100%、70.0%(14/20)及15.0%(3/20)，对照组分别为88.9%(16/18)、33.3%(6/18)及5.6%(1/18)，治疗组12、24 个月生存率明显优于对照组(P ＜0.001)。

3 讨论

胰腺癌是一种高度恶性的消化道肿瘤，发现时往往已属晚期，失去手术机会。此时，化疗是其主要的治疗方法，但是对含吉西他滨治疗方案失败的胰腺癌患者，目前尚无标准的化疗方案［6-7］。白蛋白结合型紫杉醇是新一代靶向紫杉醇制剂，其利用纳米技术使紫杉醇与人血白蛋白结合成平均直径约130 nm 的胶状悬浮颗粒。该技术的改进，避免了传统剂型紫杉醇的助溶剂(聚氧乙烯蓖麻油)所引起的一系列不良反应。白蛋白结合型紫杉醇利用白蛋白独特的转运机制，经血管内皮细胞表面的gp120 及肿瘤间质中富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)介导紫杉醇药物聚集，使其具有明显的药代动力学优势［8］。已有多项临床研究提示，单纯白蛋白结合型紫杉醇治疗或/和联合吉西他滨等其他化疗药物，可明显改善晚期胰腺癌患者的预后［6，9］。在对胰腺癌患者行2 个周期白蛋白结合型紫杉醇的新辅助化疗后，再行手术治疗后病理检查提示其可显著减少肿瘤间质纤维成分，使肿瘤软化，有利于放化疗治疗［10］。

HIFU 作为一种非侵入性治疗新技术，以其安全、有效、热消融效率高的优势在实体瘤中广泛应用［11］。HIFU 的工作机理是通过热效应、空化效应及机械效应等机制灭活肿瘤［12］。因此，HIFU 联合白蛋白结合型紫杉醇可相互作用，提高HIFU 的热消融效率及化疗药的渗透及抗肿瘤作用。

因胰腺癌患者疼痛主要是由于肿瘤压迫、浸润位于其后方临近的腹腔神经丛所致。在本研究中，HIFU与白蛋白结合型紫杉醇均可明显缓解胰腺癌患者腹部及/或背部疼痛，治疗组缓解程度明显优于对照组。该机制可能为:(1)白蛋白结合型紫杉醇治疗后，肿瘤组织软化，化疗药物更利于作用于肿瘤细胞;(2)增加了HIFU 通过水介质等热效应、空化效应及机械效应等的热消融作用，更利于肿瘤组织坏死，可消除肿瘤浸润神经引起的疼痛;同时，热消融可破坏腹腔神经丛，阻碍痛觉神经冲动传导，进而缓解疼痛［11］;(3)HIFU 的热消融作用使靶组织温度升至65 ℃以上，细胞变性及凝固性坏死，失去增殖、浸润及转移能力，可改善患者预后;(4)肿瘤细胞在HIFU 空化效应下膨胀崩解，DNA大分子降解及蛋白质变性，释放出肿瘤特异性抗原及肿瘤免疫因子，提高化疗敏感性及抗肿瘤能力［12］。因此，在该研究中治疗组较对照组更明显提高胰腺癌患者总体有效率，并延长患者生存期。

综上，HIFU 联合白蛋白结合型紫杉醇治疗胰腺癌，可明显提高总体缓解率、缓解疼痛程度、改善生活质量、延长生存期。国内外尚无大样本、多中心的HIFU 联合白蛋白结合型紫杉醇治疗前瞻性临床随机对照研究，尚需进一步增加样本量、延长随访时间，为其更好地应用于临床提供有力依据。

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