边缘性脑炎

宋晓南

边缘性脑炎(Limbicencephalitis，LE)指可累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等边缘结构，以急性或亚急性起病，临床表现以近记忆缺失、精神行为异常和癫痫发作为特点的中枢神经系统炎性疾病［1］。

1 边缘系统概念

边缘系统是指大脑的边缘叶结构，可分为3 个部分:(1)颞叶内侧边缘系统结构，其中主要包括海马结构、扣带回、杏仁核和嗅周皮质等;(2)丘脑内侧核团，包括内侧背核和前部核团;(3)额叶的腹内侧部分，包括眶额皮质、前额叶内侧［2，3］。因这几部分结构都位于大脑内侧面，在大脑与间脑交接处的边缘呈环形包绕，故称之为“边缘叶”，现在一般把边缘叶及其有关的皮质和皮质下结构，总称为“边缘系统”。也有学者认为边缘叶结构主要位于左侧大脑半球皮质，与情绪调节、学习及记忆相关。

2 边缘性脑炎的发展历史

LE 由Brierley 等［4］在1960 年首次报道，描述为“主要累及边缘系统区域的中老年亚急性脑炎”，且发现患者伴有肿瘤病史。1968 年，Corsellis 等通过对8 例患有记忆缺失、精神异常、癫痫发作且伴有肿瘤史患者的研究发现，这些患者的边缘叶都存在炎性及变性改变，并首次提出了“边缘系统脑炎”这一概念。由于最初的病例多伴有小细胞肺癌、乳腺癌以及淋巴瘤等，通常认为LE 与肿瘤相关，或称之为副肿瘤性边缘性脑炎(paraneoplastic limbic encephalitis，PLE)。自此之后的十多年，LE 通常被认为是由肿瘤的“远距离效应”导致的，是一种与肿瘤相关的难治性罕见疾病。20 世纪90 年代，随着抗神经元抗体，包括抗神经元细胞核(Hu)、抗副肿瘤蛋白PNMA2(Ma2/Ta)和抗塌陷反应调节蛋白5 (CV2/CRMP5)抗体的被发现，副肿瘤边缘性脑炎开始被认为是一种自身免疫性疾病，且此类患者多预后不良。直到2001 年，发现边缘性脑炎患者体内存在抗电压门控性钾离子通道(VGKC)抗体，大多不伴有肿瘤并且临床过程呈可逆性，方才打破了传统的“边缘性脑炎”的概念［5］。自2007 年Dalmau等［3］提 出 自 身 免 疫 性“抗 N-甲 基-D-天 冬 氨 酸 受 体(NMDAR)脑炎”的概念以来，陆续有学者发现其他细胞膜抗原抗体，例如α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体(AMPAR)、γ-氨基丁酸B 型受体(GABABR)及其他自身抗原，如富亮氨酸胶质瘤失活基因1(LGI1)和接触蛋白相关样蛋白-2(Caspr2)等。传统的细胞内抗原(如Hu、Ma2/Ta 及CV2/CRMP5)抗体相关性边缘性脑炎通常与肺癌、睾丸癌或其他系统性肿瘤相关，由于脑组织T 细胞浸润明显，故免疫治疗效果较差。最近被逐渐认识的抗神经元表面抗原(NMDAR、AMPAR、GABABR、LGI1 和Caspr2 等)抗体相关性边缘性脑炎亦称为“新型边缘性脑炎”［6］，少数患者与畸胎瘤和霍奇金淋巴瘤(HL)相关，对免疫治疗反应良好。

3 病因、发病机制及分类

边缘系统脑炎通常可分为感染性LE，自身免疫性LE，自身抗体介导的LE。

3.1 感染性LE 感染性LE 最常见的致病因素为病毒感染，多为疱疹单一病毒或人类疱疹病毒6 型(humanherpesvirus6，HHV-6)感染，当患者有免疫缺陷或机体抵抗力较差时容易感染［7］。目前尚不清楚病毒感染后为何边缘叶选择性受累。

3.2 自身免疫性LE 包括SLE，桥本病，甲亢。

3.3 自身抗体介导的LE 按其免疫病理学相关联的抗体分类，又可分为抗细胞内抗原(即抗神经肿瘤抗原)抗体相关的LE 和抗细胞表面或细胞外抗原的抗体相关的LE［8］。

3.3.1 抗细胞内抗原(即抗神经肿瘤抗原)抗体相关的LE 主要包括:(1)抗Hu 抗体相关的LE;(2)抗Ma2 抗体相关的LE;(3)抗脑衰蛋白反应调节蛋白-5(CV2/CRMP5)抗体相关的LE;(4)抗Ri 抗体相关的LE;(5)抗两性蛋白抗体相关的LE。这类抗体的主要致病机制与细胞毒性T 细胞机制相关，且都有与其相关的潜在肿瘤，如抗Hu 抗体常与小细胞型肺癌相关，抗Ma2 抗体多与睾丸生殖细胞瘤相关［9］。

副肿瘤相关肿瘤神经抗体介导性LE，也称经典副肿瘤性LE，常与癌症相关，主要致病机制与细胞毒性T 细胞机制相关，多难以治疗。副肿瘤性LE(Paraneoplastic Limbic Encephalitis，PLE)是恶性肿瘤的远隔效应，属于副肿瘤综合征的一种［10，11］。其发病机制尚未完全清楚，目前研究认为其发病机制可能是由于中枢神经系统表达的抗原类似于神经肿瘤抗原，而肿瘤抗原激发了机体的免疫应答保护机制，导致攻击肿瘤抗原的抗体与表达神经系统抗原的神经元发生反应，损伤中枢神经系统，产生一系列的神经精神症状［12］。引起PLE 最常见的恶性肿瘤是肺癌，尤其是小细胞肺癌(SCLC)，约占50%［13］，其次为睾丸生殖细胞瘤，此外，尚有病例报道了其他少见肿瘤也可引起PLE，如霍奇金淋巴瘤、恶性胸腺瘤、乳腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、食道癌、结肠腺癌等［14～16］。

3.3.2 抗细胞表面或细胞外抗原的抗体相关的LE目前发现的主要包括:(1)抗电压门控性钾通道(VGKC)复合体抗体相关的LE;(2)抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体相关的LE;(3)抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体(AMPAR)抗体相关的LE;(4)抗γ-氨基丁酸受体(GABAR)抗体相关的LE［16～19］。此类LE 由抗体介导，除部分发现与肿瘤相关(如约20%的抗VGC 抗体与胸腺瘤相关，约55%的抗NMDAR 抗体相关的LE 女性患者与卵巢畸胎瘤相关)外，多数发现肿瘤的几率很小［9］。

4 相关抗神经组织抗原抗体与临床表现

4.1 抗神经肿瘤抗原抗体相关的LE 见表1。

4.1.1 抗Hu 抗体(1 型抗神经元细胞核抗体)相关的LE 抗Hu 抗体:又称抗神经元胞核抗体Ⅰ型(anti-neuronal nuclear antibody type I，ANNA-1)，抗Hu 抗体可识别表达于神经元胞核表面的RNA 结合蛋白家族［18］，其中一种蛋白HuD，也表达于小细胞肺癌细胞，在激发免疫反应中起重要作用。主要见于小细胞肺癌(small cell lung carcinoma，SCLC)，约3/4 该抗体阳性患者合并SCLC;抗Hu 抗体所致病变主要累及边缘系统，亦可累及脑干、小脑、脊髓等部位，抗Hu 抗体脑炎的临床表现主要有近记忆力减退、精神行为异常及癫痫发作;也常常累及小脑，表现为亚急性小脑变性;还可累及周围神经，表现为亚急性感觉神经元病或感觉/运动神经元病;少见的有Lambert-Eaton 综合征、皮肌炎抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)、脑干脑炎等。由于累及的范围较广，临床表现多种多样，不具有特异性，早期容易漏诊误诊［18］。故临床中抗Hu 抗体阳性的LE 患者常伴随其他神经系统受累症状。抗Hu 抗体阳性的LE 患者肿瘤切除及免疫治疗后，临床症状可趋于稳定，但少有改善［17］。

4.1.2 抗Ma2 抗体(也被称作抗Ta 抗体)相关的LE抗Ma2 抗体阳性患者中约20%可见LE 的典型症状。神经病理检查可见血管周围间隙T 淋巴细胞、B 淋巴细胞及浆细胞的外渗。通常发生于年龄＜40 岁的男性，常见于睾丸生殖细胞瘤和非小细胞肺癌［19］。幻觉、记忆缺失和癫痫是其特征性的表现，此外还可有上位脑干和间脑功能障碍的症状［20］。Dalmau 等［19］研究了38 例抗Ma 相关的LE 患者，92%的脑干功能障碍的患者表现出明显的眼球运动异常，在这些眼球运动异常的患者中60%有垂直性凝视麻痹。

4.1.3 抗脑衰蛋白反应调节蛋白-5(collapsin responsemediator protein-5，CV2/CRMP5)抗体相关的LE 极其少见，发生在中年人群，且男女发病率相等［21］，最常见的与之相关的肿瘤是SCLC 和胸腺瘤，也可能检测到睾丸癌［22］。除常见的PLE 症状外，还可能包括小脑性共济失调、周围神经病、舞蹈病、葡萄膜炎。基底核及其环路的炎症可能导致性格改变，强迫行为和认知功能下降［23］。

4.1.4 抗Yo、Ri 抗体相关的LE 抗Yo、Ri 抗体:又称为抗神经元胞核抗体Ⅱ型(ANNA-2)、Ⅲ型(ANNA-3)，该抗体阳性患者的临床症状及神经病理学表明其病变多超出边缘系统。ANNA-2 可见于小细胞肺癌和乳腺癌，病例报道很少，往往发现于表现有斜视眼球震颤-肌阵挛综合征和共济失调的患者［24～26］。

4.1.5 抗两性蛋白抗体相关的LE 在神经系统副肿瘤综合征欧洲工作数据库中搜集到4 例该病患者(3 位男性和1 位女性，平均年龄72 岁)。其中3 例发现相关肿瘤(2 例肺癌，1 例乳腺癌)，均由于神经疾病的进展死亡，肿瘤治疗均无效［27］。

表1 主要抗体及其所伴发的神经系统副肿瘤综合征(PNS)

4.2 抗细胞膜抗原抗体相关的LE 见表2。

神经细胞表面抗原在海马和小脑处密集，并且有着特征性的分布［28］。抗细胞表面抗原的抗体可以出现于PLE 中，但更常见于非副肿瘤性LE 中。

4.2.1 抗电压门控性钾通道(Voltage-gated potassiumchannel，VGKC)复合体抗体相关的LE 电压门控钾通道(KV)为一组跨细胞膜蛋白，在调节静息电位和膜的复极化中起重要作用。其KVI 亚家族有7 个成员(KV1.1—1.7)，不同亚单位组成的通道分布于神经系统的不同部位。VGKC-ab 最初发现于周围神经高兴奋综合征——获得性神经肌强直［29］及中枢和周围神经系统均受累的Morvan 综合征［30］的患者的血清中。

临床特点:此种类型的PIE 的特点是已知发病年龄均大于30 岁［31～33］;临床表现与经典PIE 相似，癫痫常为难治性，常伴有与抗癫痫药无关的顽固低钠血症［33］，可有快速动眼睡眠的异常［34］，自主神经功能障碍和周围神经高兴奋性表现少见，但可出现低体温，病前可有流感样症状。该类型大多为特发性，少数与肿瘤相关。

4.2.2 抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-Daspartatereceptor，NMDAR)抗体相关的LE 抗NMDAR 抗体作用靶点为NMDAR NR1 亚单位氨基末端(N 末端)细胞外抗原决定簇［35］。目前研究认为，抗NMDAR 脑炎患者血液和脑脊液中的抗NMDAR 抗体在某种程度上通过结合、交联、帽化和内化NMDAR 使其可逆性减少缺失，这一作用与抗体滴度成正比，从而导致NMDAR 介导突触功能降低，从而干扰兴奋性谷氨酸信号转导，导致谷氨酸水平升高，谷氨酸蓄积后可反馈性引起NMDAR 过度激活，致使细胞内钙离子超载产生毒性，最终导致神经元死亡，引起学习、记忆和行为障碍［36］。

自2007 年明确抗NMDAR 脑炎的诊断以来，它已成为临床最为常见的新型边缘性脑炎之一。美国加利福尼亚州的一个脑炎研究机构近来发现，抗NMDAR 脑炎的发病率已超过所有已知类型的病毒性脑炎［37］。可发生于任何年龄，以年轻女性多见，但45 岁以上的患者则以男性好发。患者病情进展相似，需经历疾病的多个阶段，预后较好，抗NMDAR 脑炎临床表现［38～43］一般分5 期:(1)前驱期:多为非特异性感染症状;(2)精神症状期:通常2 w 内可伴发出现精神症状，表现为焦虑、失眠、易激惹、行为异常、幻觉或错觉、偏执等;有时还可出现社交退缩和刻板行为，也可有明显的言语障碍，从自主语言至模仿语言，再到完全缄默，在此阶段大多数患者可有近记忆缺失，但常因精神症状和语言问题而干扰对病程和病情的评价。患者常有强迫观念、错觉，幻觉、妄想、躁狂、偏执，易被误诊为精神分裂症、躁狂症收入精神病院;(3)无反应期:通常表现为分离性无反应状态，如患者抵制睁眼、对疼痛刺激无反应、口头语言减少和模仿语言(通常伴有模仿动作，如回声现象，模仿检查者的动作)、脑干反射正常，但有视觉威胁时患者的眼睛不会自然躲避。此期可出现低通气，国外有报道称中枢性通气障碍在成人发生率66%;(4)运动过多期:异常运动和自主神经功能紊乱是这一期的最主要表现。典型异常运动:顽固性怪异性口-舌-面异常运动、强制性的下颌张开闭合(可导致口唇、舌或牙齿自伤)、肌张力不全、手足徐动样肌张力不全、舞蹈样运动、间歇性眼偏斜或协同障碍。需及时行脑电图检查;自主神经功能失调常见高热、心动过速、心动过缓、唾液分泌过多、高血压、低血压、尿失禁、勃起障碍及中枢性肺通气不足等。持续性心动过速或心动过缓可见，必要时需要安置临时起搏器。癫痫可发生于疾病的任何阶段，但大多出现于疾病的早期。当癫痫和异常运动同时出现时，需注意鉴别，临床上容易出现癫痫控制不足或过度用药的情况［44］;(5)恢复期:抗NMDAR 脑炎的恢复与症状发生的顺序相反。大多数抗NMDAR 脑炎患者临床症状比较严重。随着植物神经功能稳定，患者意识状态好转，呼吸状况及肌张力障碍逐渐改善，社会行为和执行功能通常最后好转，常需要接受3～4 m 的住院治疗，随后为康复期。上述各分期界限不明显，而且每个分期患者表现也不尽相同［43，45］。

4.2.3 富亮氨酸胶质瘤失活1 蛋白(1eucine-rich glioma inactivated 1，LGI1)抗体相关的LE LGI1 是由癫痫相关基因LGI1 编码的一种神经元分泌蛋白，可与癫痫相关蛋白结合，组成跨突触蛋白复合物。LGI1 可能通过上调体内突触前Kv 1.1 钾通道活性而减少突触前释放，从而影响神经传递，该作用机制可能与患者癫痫发病相关［46］。因此，癫痫发作是LGI1-Ab 相关LE 最主要的临床表现，其发作形式多样，可表现为典型的颞叶癫痫发作、全身强直阵挛发作、猝倒发作等。其中最具有典型特点的发作类型是面-臂肌张力障碍发作(facio-brachial dystonic seizures，FBDS)，表现为短暂性、同侧面部和上肢为著的肌张力障碍样发作，通常持续数秒(＜2 s)，伴或不伴意识障碍，通常发作很频繁，可以到达到上百次/d(中位数为50 次/d)。约70% 的LGI1-Ab 相关LE 的FBDS 出现在其他症状(主要是认知功能障碍)之前，而且对抗癫痫药物不如皮质类固醇激素效果好［47］。LGI1-Ab 相关LE 的另一主要临床表现为认知功能障碍，最突出的表现是近记忆力下降，定向力障碍，同时伴有幻听、幻视等精神症状，Vincent 等对比分析了LGI1-Ab 相关LE 与副肿瘤相关LE其认知功能障碍无特异性［48］。近年来有人将LGI1-Ab 相关LE 的认知功能障碍描述为快速进展的可治愈性痴呆，约80%的患者在接受免疫治疗后可完全恢复认知功能，或仅遗留轻微的异常［49］。LGI1-Ab 相关LE 相对特异的临床表现是顽固的低钠血症，可能是下丘脑和肾脏共同表达LGI1 基因有关［50］。到目前为止，LGI1-Ab 相关LE 很少被认为与恶性肿瘤相关，极少数可见胸腺瘤、小细胞肺癌或前列腺癌，也有合并急性髓性白血病病例报道。

通过常规脑脊液检查和头部MRI 检查很难确诊LGI1-Ab 相关LE，脑脊液常规生化正常率在75%，而有50%患者的头部MRI 无阳性发现，因此诊断本病的关键是抗体的检测。个别患者脑脊液细胞数轻度增多，一般为5～30 个/mm3。因此，明显的脑脊液异常或脑脊液免疫球蛋白生成异常更支持副肿瘤性边缘性脑炎。与其他边缘性脑炎相比，LGI1-Ab 相关LE 头部MRI 没有明显的特异性，典型的改变是T2WI 和DWI 序列上累及颞叶内侧的高信号。

4.2.4 抗γ-氨基丁酸(b)受体［γ-aminobutyricacid(b)receptor，GABA(b)R］抗体相关的LE GABABR 是G 蛋白偶联受体，被激活后通过G-蛋白效应酶、脑内第二信使等组成的信号转导系统起作用，产生较缓慢的生理反应，在控制神经元兴奋性方面发挥重要作用。GABA 是中枢神经系统主要抑制性递质，约50%的中枢突触部位使用GABA 作为介质。抗GABABR 抗体是一种抗神经元表面抗原抗体。GABA 受体功能障碍与神经和精神紊乱症如抑郁症、失眠、焦虑、癫痫等密切相关。抗GABABR 脑炎临床表现为LE，发病率无性别差异，早期以癫痫发作为主要表现，也可出现记忆力和行为异常［51］。在动物模型中，药物阻断受体或者基因的敲除这些受体可以导致癫痫、记忆、学习及行为的改变［52～54］，针对这些受体的免疫反应因此可能会导致上述的症状。约有66%的患者头部MRI 检查FLAIR 序列显示颞叶异常高信号。约60%的患者可合并小细胞肺癌。抗GABABR 血清中滴度较低，故推荐血、CSF 同时检测。

表2 各种类型LE 抗体的抗原位置及所引起的LE 的临床特征

5 辅助检查

影像学的特征性表现对诊断LE 有着非常重要的价值。很多时候，不必行脑组织活检，依据较为典型的临床特征结合影像学的特异性表现便可以做出诊断。

5.1 头部CT 头部CT 扫描对LE 显示不佳，往往不能查出异常，偶有部分可见颞叶片状低密度影。头部CT 增强扫描通常也不能发现有异常强化的病灶。因而头部CT 检查对诊断LE 价值不大。但对于PLE 患者，行胸、腹及骨盆CT检查时部分可发现肿瘤病灶，对LE 的诊断和签别诊断可起到一定的帮助［55］。

5.2 头部MRI MR 是软组织分辨率最佳的检查方法，不但能够清楚显示脑实质的解剖结构，还能以冠状位、矢状位及任意斜位成像。病变范围:病变几乎都位于幕上，多为双侧对称发生，少数为不对称改变，不同程度的累及边缘叶，其中以海马、海马杏仁核复合体为主，并可累及周边结构。此外，文献还报道了部分病例除了累及边缘系统，还累及到了中枢神经系统的其他部位，包括丘脑、皮质、小脑、脑干、脊髓、后根神经节、自主神经节和周围神经等［56］。病变信号特征:病变区域表现为对称或非对称性MR 信号异常改变。T1WI 序列，显示病灶与脑灰质相比呈等或稍低信号，也可显示颞叶-边缘系统萎缩。T2WI 序列，病变与脑灰质相比呈高信号。FLAIR 序列，病灶呈现为高信号，且较T2WI 序列更为明显［57］。有报道的部分病例在T1WI 和T2WI 序列显示正常，难以观察到病灶，而仅在FLAIR 序列才发现异常。T2WI和FLAIR 成像对LE 早期病理改变的观察具有很高的敏感性及精确性。因此，MR 检查技术被认为是边缘系统脑炎，尤其是急性期的最佳诊断工具［58］。

5.3 脑脊液检查 LE 患者腰穿脑脊液葡萄糖水平正常，75%蛋白质水平升高，60%以单核炎性细胞为主。与脑脊液相比，患者血清中更易发现抗体。

5.4 脑电图检查 脑电图(EEG)检查可发现异常，但并无特异性。通常表现为单侧或者双侧颞叶受累的痫性放电，部分表现为局灶性或广泛性的慢波［59］。

6 LE 的诊断和鉴别诊断

6.1 诊断 2000 年Gultekin 等［60］提出的诊断标准:(1)经病理学证实为LE;或(2)具备以下4 点:①存在短时记忆丧失、痫性发作，或有提示边缘系统受累的精神症状;②首发神经系统症状与肿瘤确诊时间间隔＜4 y;③排除肿瘤转移、感染、代谢和营养障碍、脑卒中以及治疗引起的边缘叶脑病;④至少具备以下1 条:(a)CSF 有炎性表现;(b)MRI FLAIR 像或T2像上有单侧或双侧颞叶高信号表现;(c)EEG显示颞叶受累的痫性放电或局灶性慢波。

2004 年欧洲修改的LE 诊断标准［61］为:(1)亚急性(数天或最长达12 w)起病的癫痫发作、短时记忆丧失、意识混乱和精神症状;(2)边缘系统受累的神经病理学证据或影像学证据，如MRI、SPECT、PECT;(3)排除其他病因所致的边缘叶功能障碍;(4)出现神经系统症状5 y 内证实肿瘤的诊断或出现边缘叶功能障碍的典型症状时伴有特征性抗体，如抗Hu、Ma2、CV2、amphiphysin、Ri 抗体等。

上述诊断标准虽有助于临床诊断，但并不完善，如有些患者临床表现典型但抗体检测及影像学检查结果却为阴性;且上述诊断标准均未能涉及有关抗胞膜抗原抗体问题。

6.2 边缘性脑炎的鉴别诊断 传染性疾病:单纯疱疹病毒性脑炎、神经梅毒、多灶性脑白质病、狂犬病、克雅氏病。代谢紊乱:代谢性脑病(尿毒症，肝，库欣综合征等)、韦尼克-科尔萨科夫综合征、桥本氏脑病。全身性自身免疫性疾病:干燥综合征、系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征。恶性肿瘤:淋巴瘤、脑胶质瘤、脑胶质瘤。退行性疾病:阿尔茨海默氏病、Lewy 小体痴呆、额颞叶痴呆。其他:卒中与大脑后动脉受累、中枢神经系统血管炎、颞叶癫痫:非癫痫持续状态、短暂性全面遗忘症、急性脱髓鞘性脑脊髓炎、可逆性后部脑病综合征、中毒(酒精，锂等)、酒精戒断综合征、精神障碍。

7 治疗及预后

7.1 经典的抗神经肿瘤抗原抗体相关的LE 可能对肿瘤治疗有反应(如抗Ma2 抗体相关的LE)，而对免疫调节治疗的反应低。小细胞肺癌LE 的患者通过肿瘤治疗，其中抗Hu 抗体阴性的患者进展到脑脊髓炎的可能性比抗体阳性的患者要小，而且症状好转的可能性似乎更高，肿瘤治疗好像比免疫调节剂更有效果。大约一半的既有小细胞肺癌又有LE 的患者抗Hu 抗体阳性，预后更差。目前最理想的治疗是联合治疗，包括肿瘤根除和针对T 细胞反应的免疫治疗。抗Ma2 抗体相关的LE 患者，睾丸癌患者行睾丸切除术和免疫抑制治疗后症状得到改善。对有LE 症状的男性患者(尤其是年轻男性)，应建议其行睾丸肿瘤的相关检查，并检测血清和脑脊液中是否有抗Ma2 抗体。临床表现和抗Ma2 抗体同时存在强烈暗示睾丸癌(即使临床上未检测到肿瘤)，即使诊断有待证实，也应行睾丸切除术。

7.2 抗细胞表面抗原抗体相关的LE 许多抗VGKC 复合体抗体阳性的患者(滴度＞400 PM)有中枢神经系统疾病，肿瘤极少见，大部分对免疫治疗有效。抗NMDAR 抗体相关的副肿瘤性脑炎中，肿瘤的去除会有肯定效果。抗AMPAR抗体相关的LE 临床症状常完全可逆，患者产生新记忆的能力在抗AMPAR 抗体滴度下降时恢复。该LE 免疫调节治疗有效，但是即使在治疗过程中也可能会复发。

PLE、NPLE 的治疗相似，主要包括原发肿瘤的治疗、免疫调节或免疫抑制治疗及对症治疗。患者原发肿瘤的治疗方法包括对肿瘤进行手术、化疗、放疗等;LE 的急性期一线疗法大剂量糖皮质激素，静脉注射免疫球蛋白，血浆置换;二线疗法:利妥昔单抗和环磷酰胺。维持治疗:类固醇，硫唑嘌呤，Mycophenolate 对症处理:包括给予癫痫患者抗癫痫药物及手术治疗，对有精神症状、睡眠障碍等的患者进行对症处理等。多数患者治疗效果不佳，但多数NPLE 的预后比PLE好，目前LE 尚无自发缓解的报道。

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