中西医综合分期疗法治疗系统性硬皮病远期疗效随访

陈冬冬，屠文震，王蕾，张嘉倩，于伶

（上海市中西医结合医院，上海200082）

系统性硬皮病（SSc）是一慢性进行性疾病，治疗困难。我科自2002 年起采用中西医综合分期疗法治疗此病，取得较好的近期疗效，为了解此疗法的远期疗效，我们对2002—2011 年曾在我科住院治疗的529 例SSc 患者做了随访，兹介绍如下。

1 资料与方法

1.1 病员概况 男96 例，女433 例；年龄15 个月～82 岁，平均42.8 岁。病期1 个月～60 年，平均6.7年。病员均符合美国风湿病学会1980 年提出的SSc诊断标准[1]。

1.2 病情分析 肢端型185 例，弥漫型286 例，重叠综合征58 例。SSc 重叠多肌炎/皮肌炎者36 例，重叠类风湿性关节炎15 例，重叠干燥综合征9 例，重叠重症肌无力1 例，重叠系统性红斑狼疮（SLE）3例，其中6 例为三病重叠。

1.3 内脏累及情况 肺：胸部CT 提示肺纹理增粗396 例（75%），其中增粗显著者248 例（47%），慢性咳嗽者152 例（28%），活动后气急者165 例（31%）。心：活动后心悸气急者132 例，心电图异常者312例（53%），心脏超声波异常者192 例（36%），心包积液128 例（24%）。消化道:有症状者179 例（34%），表现为吞咽不畅，胃脘饱胀，反酸，烧心感等。血糖指数（GI）异常者67%（32/48），作胃镜者65 例，浅表性胃炎36 例，食道下端扩张、糜烂38 例。肾：蛋白尿105 例（20%），血尿60 例（11%），肾功能异常9例（1.7%）。

1.4 病期及辨证分型 硬肿期40 例，硬化期192例，萎缩期66 例，疾病活动期231 例；脾肾阳虚型33 例，气滞血瘀型218 例，气血两虚型66 例，热毒血瘀型212 例。

1.5 治疗方法 中西医综合分期疗法

综合疗法：治疗要从抗纤维化，抑制自身免疫反应，改善血管病变，改善脏器功能4 个方面综合考虑。

分期治疗：不同病期的患者治疗重点不同。①硬化期：抗纤维化为主：参芪活血方（益气活血）+青霉胺小剂量递加疗法（具体疗法：青霉胺片初起0.062 5 g/d，每2 周增加0.062 5 g，轻症病人加至0.25 g/d，重症可加至0.5 g/d，最高加至0.75 g/d）。②硬肿期：控制疾病进展为主：上法加小剂量激素及温补脾肾之中药。③萎缩期：机体调理为主，注意维护脏器功能：参芪活血方加益气补血温肾通络之品。慎用青霉胺。④活动期：抑制自身免疫反应为主：中等剂量激素[0.5～1 mg/（d·kg）]+清热祛风湿益气活血之中药，必要时加免疫抑制剂（具体疗法：病情较重，激素治疗效果差或不宜大剂量使用激素者，可加用。伴发关节炎、肌炎、心包积液者可加用甲氨蝶呤10~20 mg/周，伴发血管炎，肾炎者可加环磷酰胺，0.4～0.8 g/月，静脉滴注。治疗中需注意预防不良反应）。

1.6 疗效判断 参照文献[2]进行。

1.6.1 皮肤硬度积分（参照Steen 等[3]评分法，观察26 个解剖位置的皮肤硬度。根据硬化情况按0~4 分评分。0 分=无硬化，1 分=轻度硬化，2 分=中度硬化3 分=重度硬化，4 分=极度硬化）。

1.6.2 关节功能积分（参照Kaham 等[4]评分法，嘱患者完成12 项动作，根据缓和完成动作的难易程度按0~4 级评分）。

1.6.3 雷诺现象积分（根据4 个季节和手指以外部位的发作情况按0~2 分评分，0 分为无，1 分为偶发，2 分为频发）。

1.6.4 实验室检查项目 包括血沉、白细胞计数、血小板计数和IgG。

1.6.5 脏器病变 系统检查项目对吞咽功能的临床表现及食管吞钡检查分别给予0～3 分和0～5 分评分（0 分为无症状，1 分为进食干饭有梗噎感，2 分为吞咽不畅，3 分为吞咽困难；1 分为食管蠕动减退，2分为食管壁僵硬，3 分为食管壁僵硬伴食管下段轻度扩张，4 分为食管下段明显扩张，5 分为食管壁僵硬伴反流性食管炎）。胸部X 线片观察肺纹理情况，给予0～5 分评分（0 分为正常，1 分为两下肺纹理增粗，2分为中下肺纹理增粗。3 分为全肺纹理增粗紊乱呈网格状。4 分为肺纹理增粗伴蜂窝状或毛玻璃状，5 分为肺纹理增生伴蜂窝状及毛玻璃状）。肺功能检测按肺容量减退和阻塞性改变的程度分为0～3 级分别记0～3 分。

1.6.6 疗效评价 各项目的测评值乘以相应的系数，临床表现最高为100 分，实验室检查最高为60分。系统检查最高为40 分。

1.6.7 疗效判断标准 疗效指数＝（治疗前总积分－治疗后总积分）/治疗前总积分×100%。①显效：疗效指数>60%，其中脏器病变评分降低，血沉，IgG 下降>50%。②好转：疗效指数>30%，其中脏器病变评分降低，血沉，IgG 下降>30%。③稳定：疗效指数<30%，血沉，IgG 有下降。其中脏器病变评分变化<10%。④加重：皮肤硬度积分增加>30%，或皮肤硬化虽然减轻，但脏器病变评分升高>10%。⑤死亡：随访期间（2002 年1 月—2014 年2 月）死亡者。

2 结果

2.1 患者治疗情况 经常住院者117 例，坚持门诊者276 例；出院后未继续治疗者136 例，其中接受随访者61 例。

2.2 总体疗效 显效67 例，好转195 例，稳定112例，加重23 例，死亡37 例。有效率60%，稳定率86%，病死率8.15%。

2.3 疗效分组分析 经常住院组及坚持门诊组有效率62.5%，稳定率90.6%，疗效显著优于放弃治疗组。见表1。

表1 疗效分组分析 例

2.4 死亡原因分析 呼吸衰竭9 例，心力衰竭10 例，肾功能衰竭5 例，肿瘤3 例，发热1 例，肢端溃疡1例，激素不良反应1例，原因不明7 例。

2.5 生存率分析 死者性别：男9 例，女28 例，死亡年龄31～80 岁，平均（60.50±12.56）岁。病程8 个月～60年，平均（12.30±9.15）年。其中病程<1 年2 例，1~2 年8例，3~4 年12 例，5～10 年6 例，>10 年19 例。5 年内死亡者12 例，6~10 年内死亡者18 例。本组患者随访时病程>5 年者412 例，>10 年者324 例。5 年生存率97%，10 年生存率94%。

2.6 单项疗效分析 见表2。有效率最低的3 类病人依次是肺动脉高压（21%）、肺纤维化（36%）、蛋白尿（70%），治疗后症状加重的百分比较大的前3 位分别是肺动脉高压（24.71%），肺纤维化（8.38%），慢性咳嗽（7.89%），可以看出脏器受累，尤其是脏器的器质性病变对病人预后有较大影响。

表2 单项疗效分析

2.7 不同重叠患者因目前收集病例数较少，将不在本文中阐述。

3 讨论

系统性硬皮病有多系统损害故病情复杂，治疗困难。西医治疗以激素+免疫抑制剂为主，此法近期疗效尚佳，但因不良反应巨大难以长期应用。国内不少学者采用活血化瘀法治疗此病获较好疗效，但中药一方一法只对部分病人有效，不能涵盖全部。治疗此病需根据病人全身情况综合考虑。各期病人有各自的特点，故治疗重点应有差异。故提出中西医综合分期疗法。

系统性硬皮病属于“痹证”范畴。《内经素问·痹论》曰：“风、寒、湿三气杂至，合而为痹也”。《素问·五脏生成篇》认为皮痹形成与血行淤滞有关。此病患者皮肤板硬，肤色黧黑，指趾青紫均为血瘀之证，实验室检查亦提示本病患者血内皮素、血栓素浓度均升高[5]。故认为血瘀是本病主证，贯穿疾病始终，益气活血祛风通络为本病主要疗法，据此总结多年临床经验自拟“参芪活血方”大致方药包括黄芪、丹参、当归、鸡血藤、桃红、炙地鳖虫、川芎、生地、蛇舌草、落得打、灵芝和仙灵脾等。

方解：益气以黄芪为主药，补气升阳。活血祛瘀以丹参为主药，辅以当归、鸡血藤。温肾补阳药以仙灵脾为主，功能温补肾阳，强筋壮骨，祛风寒湿。硬皮病的一大特征就是胶原纤维的增生，大量胶原在皮肤和肺等器官组织沉积，导致组织纤维硬化。黄芪可以抑制成纤维细胞的分泌功能，减少胶原合成，从而减轻组织纤维化[6]。丹参、桃仁、当归等有抑制成纤维细胞增殖与产生胶原的作用，还能减少胶原沉积，同时促进胶原分解，使硬化的结缔组织软化[7-8]。落得打也能抑制成纤维细胞增殖，抑制胶原合成，促进胶原降解，对结缔组织的基质和纤维成分有抑制作用[9]。益气活血中药药性偏热，酌加生地，蛇舌草以清热凉血，并有抑制自身免疫反应之效。

青霉胺是治疗本病最常用的药物，能络合单胺氧化酶中的铜离子，从而抑制胶原转化成胶原纤维，并能激活胶原酶，降解已经形成的胶原，对皮肤硬化的改善显著。单用青霉胺治疗不良反应较大，常见皮疹、造血功能异常，尤其是会出现肝肾功能损害。中西药联合运用能起到协同作用使临床疗效增强，且可减少青霉胺的用量使不良反应减少。

本组患者显示系统性硬皮病硬化期患者用参芪活血方结合青霉胺小剂量递加疗法，对皮肤硬化、肺纤维化均有明显的改善，不良反应低。活动期患者病情多变，应根据具体情况在参芪活血方的基础上加用他药。发热欲饮者加清热地黄汤，关节、肌肉酸痛者加仙羌祛痹汤，咳嗽痰黄者加清肺止咳方，伴血管炎者加金蛇消炎汤，心包积液者加清利湿热方。活动期患者根据病情需要加用肾上腺糖皮质激素：强的松常用量30mg/d，病情严重者1mg/（d·kg）。应用激素后皮肤硬化未有明显改善甚至持续加重者，脏器病变明显加重者，或不适合应用大剂量激素者加用免疫抑制剂。环磷酰胺用于血管炎和肾脏病变者，甲氨蝶呤用于关节炎、肌炎和心包积液者。清热凉血祛风湿中药和激素。免疫抑制剂联合应用可提高激素的抗炎作用。硬肿期患者多因脾肾阳虚、卫外不固致风寒湿邪趁虚而入阻于肌肤，凝于腠理，致皮肤硬化肿胀，本期患者处于疾病早期病情逐渐发展，治疗可以参芪活血方和二仙汤加减，并可加小剂量激素控制硬肿向上肢、躯干发展。萎缩期多为年老久病患者，大多伴有内脏功能不全，治疗以调理机体，纠正脏器功能为主。可以参芪活血方为主酌加益气补血温肾之品。干咳气急者用润肺止咳方；胃脘饱胀，吞咽不畅者用健脾消滞方；尿少脚肿者用杞麦渗湿汤；心悸气急者用山参强心汤；心力衰竭者强心利尿扩血管，忌用肾毒性药，以免诱发硬皮病肾危象。

综上所述：系统性硬皮病的治疗需注意下列要点。其一根据病人全身情况综合制订治疗方案，其二、不同病期的患者有不同的治疗重点，其三、告诫患者坚持长期治疗、其四不滥用激素、免疫抑制剂，其五、维护脏器功能重于抗纤维化。

结论：本组患者疗效随访显示中西医综合分期疗法对系统性硬皮病患者疗效显著能使86%的患者保持长期稳定。坚持长期治疗者疗效显著优于放弃治疗者。5 年生存率和10 年生存率显著高于国外文献报道，值得临床推广应用。

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