祛斑汤治疗气滞血瘀型黄褐斑疗效及对外周血中血管内皮生长因子的影响

刘丽琴，杨晓红，王金燕，焦婷，余土根

（1.浙江省宁波市第二医院，宁波 315010；2.浙江中医药大学附属第一医院，杭州 310006）

黄褐斑是常见的面部色素沉着、影响美观的易诊难治性皮肤病。随着物质生活水平的提高，患者求治心切。但目前病因尚未明确，可能与遗传、内分泌、妊娠、日光照晒、微生态失衡、代谢异常等有关，近来研究发现本病的发生与血液流变学特性或血液循环有密切关系，与皮肤中血管内皮生长因子（VEGF）水平的下降关系密切。祖国医学认为黄褐斑多因气滞血瘀、肝肾亏损，肌肤失养而成。“无瘀不成斑”，气滞血瘀，肌肤失养是黄褐斑的主要病机，治以活血化瘀，兼补肝肾。为此，笔者自拟祛斑汤治疗气滞血瘀性黄褐斑，并且进一步研究活血化瘀的复方祛斑汤是否对血管内皮生长因子有影响，探讨活血化瘀法防治黄褐斑的疗效机制。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 根据中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组“黄褐斑临床诊断和疗效判定标准”[1]拟定：①面部淡褐色至深褐色、界限清楚的斑片，通常对称性分布，无炎症表现及鳞屑；②无明显自觉症状；③女性多发，主要发生在青春期后；④病情可有季节性，常夏重冬轻；⑤排除其他疾病（如颧部褐青色痣、瑞尔黑变病及色素性光化性扁平苔藓等）引起的色素沉着。中医辨证分型属气滞血瘀型[2]或其他证型伴有气滞血瘀症状者（气滞血瘀型黄褐斑患者除面部出现黄褐色色素性斑片外，且伴有一系列气滞血瘀症状如面部色斑可随经临而加重，或经行有血块，性情急躁，心烦不舒，喜叹息；舌红苔薄部分可见瘀点瘀斑，脉弦）。

1.2 纳入标准 ①符合诊断标准及中医辨证分型；②年龄20~48 岁；③无明显内分泌疾病，并排除其他疾病引起的色素沉着；④患者知情同意。

1.3 排除标准 ①年龄<20 岁，>48 岁；②皮损与月经周期明确相关者；③绝经、妊娠、哺乳期妇女；④停服避孕药不足半年者；⑤合并有慢性肝、肾、内分泌等疾病者；⑥近4 周内用过其他脱色剂或系统治疗的黄褐斑患者；⑦从事室外工作、无法避免过度日晒者；⑧治疗期间终止治疗或更换药物、方法者；⑨资料不全影响疗效判断者。

1.4 临床资料 90 例均为我院皮肤科及美容科2012 年1 月—2013 年12 月就诊的门诊女性患者，符合黄褐斑诊断标准及中医辨证分型标准，均为已婚女性。按随机数字表法分为2 组。治疗组54 例，年龄25~48 岁，平均34 岁，病程2 个月~11 年，平均2.26 年，蝶形型8 例、面上部型11 例、面下部型6 例、泛发型29 例。对照组36 例，年龄20~48 岁，平均32.5 岁，病程4 个月~10 年，平均2.15 年，蝶形型5 例、面上部型7 例、面下部型4 例、泛发型20 例。2组患者年龄、病程及黄褐斑评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

1.5 治疗方法 治疗组：给予祛斑汤口服，组方：珍珠母30 g（先煎）、柴胡12 g、当归12 g、菟丝子15 g、川芎9 g、丹参20 g、白茯苓12 g、益母草30 g、白芷6 g、白芍12 g、制首乌30 g、炙甘草3 g，两次煎取500 mL，分2 次服，1 剂/d。对照组：给予口服维生素C 0.2 g/次，3 次/d，维生素E 0.1 g/次，2 次/d。1~4 周每周观察1 次，5~8 周每2 周观察1 次，9~12 周观察1 次。12 周后判定疗效。治疗期间应注意避免日晒，保证充足睡眠。治疗1 个疗程后根据治疗结果判定疗效并进行比较。

1.6 观察指标及方法

1.6.1 2 组治疗前后皮损色度和面积评分 标准参照中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组“黄褐斑临床诊断和疗效判定标准”[1]：①皮损颜色评分：0 为正常肤色；1 为淡褐色；2 为褐色；3为深褐色。②皮损面积评分：0 为无皮损；1 为皮损面积<2 cm2；2 为皮损面积2～4 cm2；3 为皮损面积>4 cm2。总积分=颜色评分+面积评分，评分下降指数计算方法：下降指数=（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分×100%。

1.6.2 疗效评定标准 根据“黄褐斑临床诊断和疗效判定标准”[1]制定。①基本治愈：肉眼视色面积消退>90%，颜色基本消失，评分下降指数≥0.8；②显效:肉眼视色面积消退>60%，颜色明显变淡，评分下降指数≥0.5；③好转：肉眼视色面积消退>30%，颜色变淡，评分下降指数≥0.3；④无效：肉眼视色面积消退<30%，颜色变化不明显，评分下降指数<0.3。治疗12 周后判断疗效，治疗结果根据皮损颜色及面积各4 个标准为依据。基本治愈率加显效率合计为有效率。

1.6.3 2 组治疗前后血清血管内皮生长因子（VEGF）测定 所有纳入患者均于治疗前及治疗后各取静脉血7～8 mL，治疗前患者VEGF 水平与本院30 例健康体检女性静脉血对照，年龄相似。抽取血液7~8 mL（避开月经期），放4 ℃下3 500 r/min 高速离心10~15 min，分离血清，-20 ℃低温保存待测。VEGF 试剂盒由北京晶美生物工程有限公司提供，产品编号：20081028；详细操作按试剂盒说明书进行。

1.7 统计学方法 采用SPSS17.0 软件进行统计，2 组计量资料方差齐者用t 检验、方差不齐者用秩和检验；计数资料用卡方检验。

2 结果

2.1 2 组疗效比较 治疗12 周后，治疗组的有效率为81.5%，对照组有效率41.7%。2 组有效率比较，差异有统计学意义（χ2=15.16，P<0.05）。2 组临床观察均无明显不良反应发生。见表1。

表1 2 组治疗12 周后的疗效比较 例（%）

2.2 2 组治疗前与健康组相比较及治疗前后的血清VEGF 水平的变化比较 检测结果表明：黄褐斑患者治疗前血清VEGF 水平较低，与正常对照组相比较差异有统计学意义（P<0.05），见表2。经治疗后，祛斑汤可明显提高血清VEGF 水平（P<0.05），治疗后治疗组与健康组比较差异无统计学意义（P>0.05），对照组患者经治疗后血清VEFG 水平未见明显改变（P>0.05）。见表3。

表2 治疗前黄褐斑患者与正常健康组血清VEGF 水平的比较 （x±s）

表3 3 组对血清VEGF 水平的影响结果比较 （x±s）

3 讨论

黄褐斑是一种获得性色素性皮肤病，现代医学认为黄褐斑病因尚不太清楚。可能与遗传、内分泌、妊娠、日光照晒、微生态失衡、代谢异常、多种血清酶改变、微量元素水平及化妆品等因素相关。血液流变学与黄褐斑的相关性亦是近期学者研究热点。祖国医学对本病有较早的记载，如《外科理例》阐述本病好发于女子，多与情志不调有关；不少医家赞成“无瘀不成斑”的观点,认为本病发病关键为气滞血瘀。不论是气病及血,或是血病及气,都可最终产生气滞血瘀,瘀血停滞于经络,肌肤失养而发生黄褐斑。当代中医学者对其病因病机的认识也颇为统一，认为本病的发生与肝脾肾三脏关系密切，常见肝郁、气滞、血瘀等证，气血瘀滞是发生本病的病机关键。

现代医学发现黄褐斑的发生与血液黏度增加而致使血液瘀滞、微循环障碍有一定关系，与中医学所言血瘀相符，与现代临床实验室检测血液流变学有着密切关系。在血管疾病方面有学者研究血瘀症此临床证型与血液流变学及血管内皮细胞活性的改变有一定的联系[2-3]。微循环障碍时，组织缺血缺氧反应过程中，VEGF 浓度受到了很大程度上的调控[4]。血管内皮生长因子是一种强有力血管生长因子，能发挥强大的促内皮增殖、促血管生成、增强血管通透性的作用。其他促血管生成因子的血管生成作用也是通过增强VEGF 的表达及生成来实现的[5-6]。有学者提出改善血液流变学状态，活血化瘀中药可间接地促进血管内皮生长因子的表达水平以改善局部微循环[7]。在气滞血瘀型黄褐斑患者中，血循环障碍是血瘀证的主要表现。这一点在本研究中得以证实，笔者研究结果发现黄褐斑患者血清VEGF 水平较正常健康女性低[正常组：（134.10±72.47）ng/mL；黄褐斑患者组（103.48±69.47）g/mL]（P＜0．05）。

现代医学治疗黄褐斑目前仍无特殊有效治疗药物，可根据不同病因给予分别处理。治疗目的是阻止黑色素细胞的增生，抑制黑色素小体的形成和促使其分解。

中医治疗多从肝郁、肝热、血瘀、血虚等入手，治法以活血化瘀、兼补肝肾最为常用。笔者以气滞血瘀，经络不通，气血不能上荣于面为辨证要点，以理气活血，化瘀祛斑法为治则，自拟祛斑汤。

祛斑汤中柴胡、当归共为君药，柴胡能调达肝气，疏肝解郁，调畅气机；当归是补血良药，能养血活血，补而能行，为血病之要药。益母草主入血分善于活血祛瘀调经；川芎、丹参能活血化瘀行气，调畅气血；该3 味药增强了疏肝行气、调和气血之功，为方中臣药。菟丝子能益肾养肝，宣通百脉，有柔润肌肤消斑之功；选用珍珠母、白芍、白茯苓、白芷等多味白色药物，源于中医学“取类比像”、“以色治色”法在治疗色素增多性皮肤病的灵活应用，以白治黑；且白芍养阴柔肝，白芷有活血之功，取其芳香走散之效，上行于头面直达病所。制首乌平补肝肾阴精，令其上荣头面。以上5 味药共为佐药。炙甘草调和诸药。全方共奏活血化瘀，疏肝解郁，辅以补肝益肾。

综上所述，中药祛斑汤治疗气滞血瘀型黄褐斑疗效明显，且能升高血清VEGF 水平，具备了一定的中药现代药理学依据，值得临床推广应用。

[1] 中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组. 黄褐斑的临床诊断和疗效判定标准（2003 年修订稿）[S].中华皮肤科杂志，2004，37（7）：440.

[2] 李艳梅，汪钟，翁进，等.血府逐瘀液对血小板与内皮细胞功能的影响[J].中国中西医结合杂志，1999，19（5）:289-291.

[3] 熊尚全，连祺周，陈健，等.血管疾病血淤证不同阶段相关因子改变的研究[J].中国微循环，2002，24（4）：234-237.

[4] Steinbrech DS, Mehrara BJ, Saadch PB, et al. VEGF expression in an osteoblast -like cell line is regulated by a hypoxia response mechanism[J].Am J Physiol Cell Physiology,2000,278：853-860.

[5] Zhang QX, Magovern CJ, Mack CA, et al. Vascular endothelial growth factor is the major angiogenic factor in omentum:mechanism of the omentum-mediated angiogenesis[J]. J Surg Res, 1997, 67:147-154.

[6] Ferrara N. Molecular and biological properties of vascular endothelial growth factor[J].J Mol Med（Berl）,1999,77:527-543.

[7] 齐振熙，陈磊.桃红四物汤对激素性股骨头缺血坏死模型兔血管内皮生长因子表达和血液流变学的影响[J]. 中国临床康复，2006，43（10）：70-72.