帕米膦酸二钠联合鲑鱼降钙素、骨化三醇胶丸治疗多发性骨髓瘤骨痛的疗效评估

李世俊，司玉玲，王英娟

(天津市第四中心医院血液肿瘤科，天津 300140)



帕米膦酸二钠联合鲑鱼降钙素、骨化三醇胶丸治疗多发性骨髓瘤骨痛的疗效评估

李世俊※，司玉玲，王英娟

(天津市第四中心医院血液肿瘤科，天津 300140)

摘要：目的评估帕米膦酸二钠联合鲑鱼降钙素、骨化三醇胶丸治疗多发性骨髓瘤(MM)骨痛的疗效。方法选择2011年3月至2013年9月天津市第四中心医院血液肿瘤科收治的具有骨痛伴/不伴病理性骨折的MM患者47例，按照双盲、随机的方法分两组：研究组(24例)应用三药联合治疗，帕米膦酸二钠 90 mg 静脉滴注1次，鲑鱼降钙素 50 U隔日肌内注射，连续1个月，骨化三醇胶丸0.25 μg，每日1次口服，连续1个月。对照组(23例)仅用帕米膦酸二钠治疗，同研究组。分别于治疗前、治疗后14 d和28 d对两组患者疼痛数字评价量表(NRS)、生活质量量表(QOL)、Karnafshy评分(KPS)进行评估。结果治疗后14、28 d,两组患者的NRS均呈下降趋势，且研究组对应时间点下降幅度大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后14、28 d,两组患者的QOL、KPS均呈升高趋势，且研究组对应时间点高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后14 d,研究组总缓解率为91.7%(22/24)，显著高于对照组的65.2%(15/23),差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后 28 d，研究组总缓解率为91.7%(22/24)，显著高于对照组的43.5%(10/23)，差异有统计学意义(P<0.05)。结论应用帕米膦酸二钠联合鲑鱼降钙素、骨化三醇胶丸治疗MM骨痛效果可靠，具有积极的临床意义。

关键词：多发性骨髓瘤；帕米膦酸二钠；鲑鱼降钙素；骨化三醇胶丸

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种单克隆浆细胞恶性增殖并分泌大量单克隆免疫球蛋白的恶性疾病，特征为骨髓中出现恶变浆细胞，血和尿液中有单克隆免疫球蛋白以及广泛的骨质疏松或溶骨性病变，从而引起广泛骨质破坏、反复感染、贫血、肾脏损害等一系列表现。其中溶骨性病变所致骨痛、病理性骨折为临床常见症状，多数病例甚至以骨痛为首发表现而就医。临床上多以双膦酸盐作为治疗溶骨性破坏的主要方法，本研究试用帕米膦酸二钠联合鲑鱼降钙素、骨化三醇胶丸治疗MM患者溶骨性破坏，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选择2011年3月至2013年9月天津市第四中心医院血液肿瘤科收治的具有骨痛伴/不伴有病理性骨折的MM患者47例，均符合国内诊断标准[1]，均为自愿参加研究者，其中IgG型26例，轻链型19例，IgD型2例，按D-S分期均在Ⅱ期或Ⅲ期。将上述患者按照双盲、随机的方法分为两组：研究组24例，男11例、女13例，年龄18～75岁，平均(57±6)岁；对照组23例，男13例、女10例，年龄18～75岁，平均(58±7)岁。两组患者的性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入和排除标准纳入标准：①疼痛程度等于或高于中度以上疼痛者；②至少4周内未应用激素治疗或化疗者；③心、肺、肾功能基本正常，肝功能在1.5倍正常值范围内；④Karnofsky评分(KPS)≥40分，预计生存期超过2个月；⑤无活动性感染及免疫系统疾病者。排除标准：①对帕米膦酸二钠、鲑鱼降钙素、骨化三醇胶丸过敏者，血钙低于正常值范围；②孕妇及哺乳期妇女；③4周内应用过其他双膦酸盐类药物治疗者；④2周内应用氨基糖苷类药物治疗者；⑤具有认知障碍或精神失常者；⑥接受放射治疗者。

1.3方法研究组：接受帕米膦酸二钠(商品名：博宁，深圳海王药业有限公司生产，批号：CW20110301)、鲑鱼降钙素(商品名：密钙息，瑞士诺华制药有限公司，批号：S0262)、骨化三醇胶丸(商品名：罗盖全，上海罗氏制药有限公司，批号：B4056)治疗，具体如下：帕米膦酸二钠 90 mg静脉滴注1次；鲑鱼降钙素 50 U，隔日肌内注射，每次50 U，连续1个月；骨化三醇胶丸 0.25 μg，每日口服1次，连续1个月。对照组：接受帕米膦酸二钠 90 mg静脉滴注1次。为避免帕米膦酸二钠的不良反应，治疗前均给予地塞米松5 mg，预防过敏反应。

1.4观察指标治疗前、治疗后14 d和治疗后28 d对疼痛数字评价量表(numeric rating scales，NRS)、生活质量量表(quality of life，QOL)、KPS进行评估，并对血常规、尿常规、肝肾功能、血钙、血磷进行监测。

1.5疗效评估及判断标准

1.5.1NRS根据文献[2]进行NRS评分,0分为无疼痛；1～3分为轻度疼痛：疼痛可以耐受，并能正常生活，睡眠不受干扰；4～6分为中度疼痛：疼痛不能耐受，患者要求服用镇痛药物，患者睡眠受到干扰；7～10分为重度疼痛：疼痛剧烈，不能忍受，患者需要镇痛药物治疗，患者睡眠严重受到干扰。

1.5.2QOL根据癌症患者QOL[3]，观察患者食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解与配合、同事理解与配合、对疾病的态度、对治疗的态度、治疗的不良反应、日常生活情况及面部表情共12个因素，按正常逐渐向不良进化，每因素分为5个等级(1～5分)，满分为60分，>30分为生活质量好，≤30分为生活质量差。

1.5.3KPS100分为正常，无不适症状和体征；90分为能进行正常活动，有轻微症状和体征；80 分为勉强可以进行正常活动，有一些症状或体征；70分为生活可自理，但不能维持正常活动或工作；60分为生活偶需帮助，但能照顾大部分个人的需求；50分为需要颇多的帮助和经常的医疗护理；40分为生活不能自理，需要特别照顾和帮助[4]。

1.5.4治疗效果评估完全缓解：疼痛完全消失；部分缓解：疼痛得到明显减轻，睡眠基本不受到干扰，服用止痛药剂量减少，患者可以正常生活；轻度缓解：疼痛得到部分减轻，仍有明显疼痛，睡眠、生活仍然受到明显干扰；无效：疼痛短暂减轻后再次加重，疼痛未减轻或疼痛较前加重，需要临时加用即释吗啡止痛[5]。总缓解率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。

2结果

2.1两组患者NRS、KPS、QOL变化治疗后14、28 d,两组患者的NRS均呈下降趋势，且研究组对应时间点NRS低于对照组，两组患者的QOL、KPS均呈升高趋势，且研究组对应时间点高于对照组，组间、不同时点间、组间·不同时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2两组患者治疗后临床缓解情况的比较治疗后14 d,研究组总缓解率为91.7%(22/24)，显著高于对照组的65.2%(15/23),差异有统计学意义(χ2=5.514，P<0.05)；治疗后28 d，研究组总缓解率为91.7%(22/24)，显著高于对照组的43.5%(10/23),差异有统计学意义(χ2=12.551，P<0.05)；治疗后14、28 d,研究临床缓解情况均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，见表2。

表1　两组多发性骨髓瘤患者治疗前后NRS、QOL、KPS的比较　，分)

NRS：疼痛数字评价量表；QOL：生活质量量表；KPS：Karnafshy评分；研究组：接受帕米膦酸二钠、鲑鱼降钙素、骨化三醇胶丸联合治疗；对照组：仅用帕米膦酸二钠治疗

表2　两组多发性骨髓瘤患者治疗后临床缓解情况的比较　(例)

研究组：接受帕米膦酸二钠、鲑鱼降钙素、骨化三醇胶丸联合治疗；对照组：仅用帕米膦酸二钠治疗

2.3其他情况止痛药加服情况：研究组1例，对照组5例加服即释吗啡，均较治疗前剂量减少。药物不良反应：两组患者治疗后未见明显不良安全事件。治疗前后血尿常规、肝肾功能等未见明显变化。

3讨论

目前认为MM的溶骨性病变是由瘤细胞和骨髓基质细胞分泌的白细胞介素6、肿瘤坏死因子、白细胞介素11、血管内皮生长因子以及DKK-1(为一种Wnt信号通路抑制因子)和核因子κB受体活化因子配体等调节因子[6]在内的细胞因子，促进破骨细胞增殖、分化，破坏成骨细胞与溶骨细胞平衡，最终导致骨质疏松、骨质破坏。双膦酸盐[7]是一类结构与焦磷酸相似的化合物，可通过吸附在骨小梁表面，被骨骼中的破骨细胞吸收后滞留在细胞质中，抑制破骨细胞的增殖、分化及功能修复，并诱导破骨细胞凋亡，从而起到抗骨质吸收的作用；还可通过抑制促血管生成因子，抑制内皮祖细胞移动和分化，从而抑制肿瘤血管生成，以及作用于肿瘤相关巨噬细胞来调节免疫系统和肿瘤微环境，抑制肿瘤的进展[8]。帕米膦酸二钠是第二代双膦酸盐，可抑制破骨细胞合成致痛和炎性介质，本研究对照组支持了帕米膦酸二钠对MM的溶骨性

破坏能达到一定治疗作用。

鲑鱼降钙素是人工合成的调节骨代谢的一种激素样物质，能通过抑制破骨细胞的活性，阻断钙离子由骨释放入血，并可以促进肾吸收血钙，抑制胃肠道对钙的吸收，从而达到降低血钙的目的[9]。研究发现，在中枢神经系统的某些区域存在与降钙素特异性结合的部位，可以升高内啡肽，抑制前列腺素生成，增强止痛的疗效，可与镇痛药物协同止痛。

1,25-二羟维生素D3在人体内是生物活性最强的维生素D，通过抑制成骨细胞和破骨细胞，调节骨形成和吸收的代谢。维生素D受体可以介导维生素D产生对靶细胞的效用，位于成骨细胞上的维生素D受体可促进骨形成，而位于破骨细胞上的维生素D受体可促进旧骨吸收，此双向作用取决于维生素D的含量[10]。

本研究结果显示，两组患者治疗后NRS、QOL、KPS治疗得到改善，均可减轻疼痛，提高生存质量，但研究组在NRS、KPS改善方面明显优于对照组，差异有统计学意义。且在治疗后研究组的疼痛缓解程度明显优于对照组，且随着治疗后时间延长，疼痛总缓解率增高比例优于对照组，提示研究组在疼痛缓解等整体治疗效果上优于对照组，说明帕米膦酸二钠联合骨化三醇胶丸、鲑鱼降钙素止痛效果明显优于单用帕米膦酸二钠。鉴于帕米膦酸二钠的不良反应，如恶心、呕吐、腹泻及短暂发热等，本研究提前应用地塞米松预防不良反应，故本研究未发现不良安全事件，提示此研究方案安全可靠。

综上所述，帕米膦酸二钠联合鲑鱼降钙素、骨化三醇胶丸治疗MM溶骨性破坏的效果优于单用帕米膦酸二钠，能更好地减轻骨痛，阻止骨骼病变的进程，减少病理性骨折、脊髓压迫，减少骨事件发生，提高生存质量，为临床姑息性治疗MM致骨痛、病理性骨折提供可行方案。本研究的局限性是仅研究了1个治疗周期，三药联合的远期疗效仍需进一步的研究总结。

参考文献

[1]张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京：科学出版社，2007:232.

[2]孙燕，顾慰萍.癌症三阶梯止痛指导原则[M].2版.北京：北京医科大学出版社,2002:100-101.

[3]孙燕.内科肿瘤学[M].北京：人民卫生出版社，2001:996-997.

[4]刘敏,张璐,孙丽华,等.辽宁省肿瘤化疗患者KPS评分情况分析[J].中国肿瘤,2013,8(22):635-637.

[5]高丽华.唑来磷酸治疗癌症患者骨转移性疼痛[J].吉林医学,2010,31(13):1861.

[6]Bolzoni M,Storti P,Bonomini S,etal.Immunomodulatory drugs lenalidomide and pomalidomide inhibit multiple myeloma induced osteoclast formation and the RANKL/OPG ratio in the myeloma microenvironment targeting the expression of adhesion molecules[J].Exp Hematol,2012,41(4):387-397.

[7]Costa L,Lipton A,Hadji P,etal.Treatment of bone metastases before the onset of pain[J].Int J Clin Oncol,2013,18(3):531-538.

[8]Rogers TL,Holen I.Tumor macrophages as potential targets of bisphosphonates[J]. J Transl Med,2011,17(9):177.

[9]王驰.密钙息在骨质疏松性脊柱压缩骨折治疗中的应用研究[J].吉林医学，2014,35(1):91-92.

[10]孙平，蔡德鸿，黄震.1,25(OH)2D3对骨代谢的影响[J].广东医学，2007,28(1):152-154.

Efficacy Evaluation of Multiple Myeloma Treated by Pamidronate，Miacalcic and RocaltrolLIShi-jun,SIYu-ling,WANGYing-juan. (DepartmentofOncologyandHematology,FourthCentralHospitalofTianjin,Tianjin300140,China)

Abstract：ObjectiveTo evaluate the efficacy of pamidronate combined with miacalcic and rocaltrol treating multiple myeloma(MM).MethodsTotal of 47 patients with ostealgia with or without pathologic fracture admitted to Tianjin Fourth Central Hospital from Mar. 2011 to Sep. 2013 were divided into study group (24 patients) and control group (23 patients) according to a randomized double-blind method.The study group was treated with pamidronate(90 mg intravenous in one month)，miacalcic(50 U intramuscular injection once every two days in one month) and rocaltrol(0.25 μg per os every day in one month), and the control group was treated with only pamidronate(90 mg intravenous in one month). NRS，QOL，KPS were compared at pretherapy, day 14 and 28 after therapy in the two groups.ResultsThe NRS was decreased in both groups at posttreatment,and the study group declined more than the control group at the same time point,with significant difference(P<0.05).The QOL and KPS tended to rise at posttreatment, and the study group rose more than the control group at the same time point,with significant difference(P<0.05).At the 14th day after treatment,the total remission rate in study group(91.7%, 22/24) was higher than the control group(65.2%,15/23),with significant difference(P<0.05).At the 28th day after treatment,the total remission rate in the study group(91.7%,22/24) was higher than that in control group(43.5%,10/23),with significant difference(P<0.05).ConclusionA good response is expected to treat MM ostealgia by pamidronate,miacalcic and rocaltrol,which is of positive clinical significance.

Key words:Multiple myeloma; Pamidronate; Miacalcic; Rocaltrol

收稿日期：2014-09-29修回日期：2015-02-07编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.068

中图分类号：R733.3

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)18-3440-03