1例心脏病术后患者华法林抗凝治疗的用药分析

吴晓丽，周 玲淮安市第一人民医院药学部，淮安 3300；苏州大学附属第一医院药学部，苏州 5000

1例心脏病术后患者华法林抗凝治疗的用药分析

吴晓丽1，2，周 玲2*
1淮安市第一人民医院药学部，淮安 223300；2苏州大学附属第一医院药学部，苏州 215000

1例46岁男性患者，既往有房颤及脑梗塞病史，二尖瓣机械瓣膜置换术后予以华法林抗凝治疗。根据药物基因检测及合并用药情况，初始给予华法林2.5 mg po qd，监测INR值偏低，华法林调整至3.75 mg po qd后出院，一月后复查INR 1.64。在随访过程中，临床药师发现该患者出院后自2014年10月至2015年1月，华法林剂量上调，但抗凝效果不佳，有栓塞风险。经详细了解后，考虑与患者服药依从性差相关，建议家属严格监督患者每日按时按量服用华法林，在饮食上避免长期摄入大量含有维生素K的食物并戒酒，一周后复查INR为1.46，接近合适范围。

心脏机械瓣膜置换；抗凝；依从性；用药教育

在心脏机械瓣膜置换术后患者抗凝治疗的过程中，华法林是作为抗凝治疗的首选药物。由于华法林的药代动力学受药物、食物、不同疾病状态、基因等因素的影响，个体差异较大，控制凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）在合适的范围与患者的配合密不可分。本文对心脏瓣膜病行二尖瓣机械瓣置换术患者术后抗凝治疗方案及影响因素进行分析，探讨临床药师对患者进行药学监护，定期进行用药随访，对患者进行用药教育，提高患者依从性的重要性。

1 病历资料

患者，男，46岁，因“活动后胸闷气急10余年，加重一周”于2014年3月14日入苏大附一院。

入院前一周，患者症状加重，夜间睡眠即出现胸闷气急，不能入睡，咳嗽咳痰，少量黄痰。心脏超声（2014-02-26）提示：左右心房增大，心脏射血分数（EF）：0.36。二尖瓣重度狭窄，二尖瓣中重度返流。主动脉瓣轻中度返流，三尖瓣中重度返流。

查体：心率96次/分，心律不齐，二尖瓣听诊区可闻及中度舒张期杂音，双下肢中度水肿。

既往史：患者三年前因心内血栓脱落致脑梗塞，遗留左上肢无力。

入院诊断：①风湿性心脏瓣膜病；②重度二尖瓣狭窄伴关闭不全；③主动脉瓣关闭不全；④三尖瓣关闭不全；⑤肺动脉高压；⑥房颤；⑦脑梗塞后遗症。

2 抗凝治疗经过与药学监护

患者入院后完善术前检查，排除手术禁忌，于2014年3月18日行“二尖瓣置换术+左房折叠成形术+伴有肺动脉高压的三尖瓣成形术”，手术过程顺利，术后对症处理，并予维持循环稳定、控制心率、强心、利尿、抑制心肌重构、抗凝等药物治疗。

患者于3月20日开始华法林抗凝治疗，抗凝治疗过程中药物的选择及剂量调整流程按图1进行。

根据3月19日华法林药物基因检测结果，华法林起始剂量选用2.5 mg po qd。3月25日凝血酶原时间检验结果显示：PT 12.3 s，INR 1.07。因3月26日起，患者已停用胺碘酮，且INR值偏低，予华法林增加至2.5 mg与3.75 mg每日一次、交替口服。3月29日复查PT 9.3 s、INR 0.81。INR值偏低，3月30日起，调整华法林剂量为3.75 mg po qd，复查PT 12.2 s、INR 1.06。4月1日，患者一般情况可，予以出院。出院后继续服用华法林（3.75 mg po qd）抗凝治疗。

出院后临床药师对患者华法林使用剂量及INR值进行动态跟踪。患者4月15日复查PT 15.6 s、INR 1.36，抗凝治疗暂未作调整。4月29日复查PT 18.8 s、INR 1.64，INR达目标范围，抗凝治疗维持原方案。8月5日复查PT 16.1 s、INR 1.4，INR值偏低，由于华法林剂量已经偏高，且随着华法林剂量调整，INR上升不明显，考虑患者既往有心源性脑栓塞史，为防止栓塞，治疗上加用阿司匹林（100 mg po qn）进行抗血小板治疗。9月16日复查PT 18.9 s、INR 1.65，抗栓治疗方案未作调整。10月28日患者复查PT 13.4 s、INR 1.17，华法林剂量调整为5 mg po qd。2015年1月6日复查PT 12.4 s、INR 1.08；随着华法林剂量上调，INR值仍持续偏低。

图1 二尖瓣置换术后患者抗凝治疗药物选择及剂量调整流程图

临床药师在随访过程中发现上述现象，经深入了解，得知近2月患者INR持续偏低的原因可能由于：（1）患者服药依从性差，有漏服忘服现象、每日服用华法林的时间点不一致；（2）近日饮食较多食用青菜、韭菜、鸡蛋、莴笋及豆制品等，该类蔬菜含维生素K多；（3）从10月初开始有饮酒行为 （约2两/天）。

根据患者具体情况，临床药师嘱患者戒烟戒酒，嘱其家属严格监督患者每日按时、按量服用华法林，在饮食上调整，避免长期摄入大量含有维生素K的食物，一周后复查INR。6天后，复查凝血酶时间，PT为16.7 s，INR为1.46，已接近合适范围。2014年3月20日至2015年1月12日患者华法林剂量调整及INR值变化过程如表1所示。

3 抗凝治疗方案分析与药师干预

根据《人工心脏瓣膜置换术后抗凝治疗指南》，人工心脏瓣膜置换术后常规要求抗凝治疗，机械瓣需终生抗凝，抗凝药物首选华法林，且采用维持量给药法较为安全和简便。目前我国多数学者认为：由于亚洲人群对华法林的敏感程度高，宜采用低强度的抗凝治疗[1]。INR范围目前尚无统一标准，根据各研究结果[1-2]，采用INR 1.5～2.5的低强度抗凝标准。

表1 患者华法林剂量调整及INR值

华法林治疗窗较窄，抗凝维持剂量受多种因素的影响，基因多态性是导致个体差异主要的原因之一[3]，不同的基因型和基因单核苷酸多态性的变异都对华法林的抗凝作用有影响，从而引起不同个体间所需华法林剂量出现差异，其中 CYP2C9与VKORC1对不同个体间最适宜抗凝剂量的变化起着决定性影响[4-5]。CYP2C9*3 AA野生型对华法林代谢快，该型患者对华法林的剂量需求高；VKORC1 AG杂合基因型对华法林敏感性低，比AA野生型患者对华法林的需求剂量高。本例患者药物基因检测结果显示：CYP2C9*3为AA野生型，VCORC1为AG杂合型，两种基因型的综合作用，使该患者对华法林的需求量偏大。

华法林的抗凝作用还受药物相互作用的影响。胺碘酮为肝药酶抑制剂，与华法林合用时，使华法林的代谢降低，减慢其在体内清除而增强其抗凝效果。因此，患者在合用胺碘酮时，为避免过度抗凝，可减少华法林的给药剂量，停用胺碘酮后，根据INR值相应提高华法林的给药剂量。阿司匹林因对血小板聚集有抑制作用，与华法林发生协同作用，可增强其抗凝作用。该患者服用华法林（3.75 mg po qd）后，复查INR 1.4，由于华法林剂量已经偏高，且随着华法林剂量上调，INR仍不能达标，由于既往有心源性脑栓塞史，为防止栓塞，加用阿司匹林（100 mg po qn）抗血小板治疗后，复查INR 1.65，在目标范围。

行二尖瓣机械瓣置换术的患者需终生服用华法林，抗凝治疗的有效性与患者的配合密不可分。临床药师在随访过程中发现，该患者出院后自2014年10月至2015年1月，抗凝效果不佳。经与患者及其家属深入交流后，临床药师对患者的具体情况作如下分析：

该患者出院前期依从性较好，按时服药，INR监测结果在控制范围内，无不良反应发生。因需长期坚持服药，患者思想上有所懈怠，没有完全认识到长期按时服药的重要性，依从性变差，自我管理能力下降，服药不规律并有漏服现象。

临床药师对患者及其家属进行华法林抗凝治疗的用药教育，提高患者及家属对华法林相关药物知识的正确认识，并使其意识到长期按时服药的重要性，从而改变其自身不良的行为习惯，提高患者的自我管理能力。告诫患者应戒烟、酒，因少量饮酒可延长出血时间；大量饮酒、吸烟可加速华法林的代谢、降低其抗凝效果。嘱其家属严格监督患者每日按时、按量服用华法林，并定期监测INR值。在饮食上不作限制，但需保持均衡膳食和良好的饮食习惯，应避免一个阶段长期单调地吃一种富含维生素K的蔬菜，以免引起INR值较大波动。经过随访宣教后，患者复测INR为1.46，有明显的回升。

[1] 董 力，石应康，田子朴，等．心脏机械瓣膜替换术后低强度抗凝治疗[J].中华外科杂志，2003，41（4）：250-2.

[2] 孟 旭，李金钟，刘 岩，等.人工机械瓣膜置换术后口服抗凝药的抗凝治疗强度标准 [J].中华心血管病杂志，2004，32（7）：618-21.

[3] 曹克将，程晓曙，董吁钢，等.华法林抗凝治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志，2013，52（1）：76-82.

[4] Rieder MJ,Reiner AP,Gage BF,et al.Effect ofVKORC1haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose[J].N Engl J Med,2005,352(22):2285-93.

[5] 倪 立，初亚男，张婕妤，等.CYP2C9、VKORC1基因多态性对华法令抗凝治疗维持剂量的影响[J].药学与临床研究，2014，22（6）：492-4.

Analysis of Anticoagulant Therapy for a Patient after Mechanical Heart Valve Replacement

WU Xiao-li1,2,ZHOU Ling2*1Department of Pharmacy,Huai’an First People’s Hospital,Huai’an 223300;2Department of Pharmacy,the First Affiliated Hospital of Suzhou University,Suzhou 215000

A 46-year-old male patient,who has a history of atrial fibrillation and cerebral infarction, has taken warfarin-anticoagulant therapy after mechanical heart valve replacement.According to the results of drug genetic testing and drug combination,an abnormal low international standardization ration(INR) was observed when the initial warfarin dosage was 2.5 mg po qd,which indicated the risk of thrombosis. The warfarin dosage was adjusted to 3.75 mg po qd as the patient left hospital and then INR was 1.64 when rechecked one month later.At follow-up,with the increasing dosage of warfarin,the anticoagulant effect was not satisfactory from October 2014 to January 2015.After the detailed investigation,the clinical pharmacists considered the unsatisfactory anticoagulant effect was related to the poor compliance of the patient.The family dependents of the patient were advised to strictly supervise the patient to take warfarin timely and quantitatively and the patient was exhorted to avoid long-term foods with large amounts of vitamin K and forbear from alcohols.INR was 1.46 when rechecked one week later,which was close to the target range.

Mechanical heart valve replacement;Anticoagulation;Compliance;Medical education

R973+.2

A

1673-7806（2015）06-587-03

吴晓丽，女，主管药师 E-mail:wuxiaoli2233@126.com

*通讯作者周玲，女，主任药师 E-mail:clsx5430@126.com

2015-01-05

2015-10-09