肿瘤治疗超说明书用药案例分析

蔡宁

江苏省肿瘤医院药剂科，南京 210009

肿瘤治疗超说明书用药案例分析

蔡宁

江苏省肿瘤医院药剂科，南京 210009

对我院2014年7～12月门诊中超说明书用药处方184张进行统计，涉及超给药频次、超剂量、超适应症给药这三类主要情况。其中超适应症给药的有注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子治疗放疗后溃疡；醋酸甲羟孕酮片激发癌症晚期患者食欲；奥氮平治疗化疗中呕吐。超剂量给药有白介素-2治疗恶性黑色素瘤；重组人促红素注射液治疗肿瘤化疗后红细胞低下；盐酸氨溴索注射液减少肺癌术后并发症。超给药频次的有硫酸吗啡缓释片治疗癌痛；钙尔奇增频治疗甲状腺癌术后钙、维生素缺少症。超说明书用药均有一定科学理论和临床循证医学的支持，但考虑其药品不良反应和使用风险，仍需更多的临床研究。

超说明书用药；处方分析；超适应症；超剂量；超给药频次

对我院2014年下半年门诊处方进行查阅，通过与说明书、期刊文献及《中国国家处方集》比对，筛选出超说明书处方，并对其进行统计分析。此类处方，审方药师须确认患者对超说明书用药知情同意，同时要求与医师在超说明书处方上双签字，以明确责任。

超说明书用药判断标准是根据国家食品药品监督管理局批准的最新药品说明书来判断是否超说明书用药。其包括下列情况：适应症、剂量、给药频次、给药途径等。

我院2014年7～12月门诊处方数76582张，其中超说明书用药处方184张，占0.24%。共统计到3个类型超说明书用药情况，分别是在超适应症、超剂量、超给药频次等，现以8例处方阐释。

1 典型处方分析

1.1 超适应症给药

病例1：女66岁，诊断为“食管癌”，由于放疗引起严重口腔溃疡，吞咽困难。医嘱为生理盐水（NS）500 mL+注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子（rhGM-CSF）150 μg×4支+盐酸利多卡因0.1 g×4支+地塞米松5 mg×1支+硫酸庆大霉素80000 U×10支，10 mL po tid。分析：说明书所载rhGM-CSF用于白细胞减少症和骨髓造血机能障碍。但文献报道[1]rhGM-CSF，外用具有明确的促进创面愈合、血管生成、免疫应答作用及抗感染，对组织损伤较小。利多卡因有局麻作用，地塞米松、庆大霉素有抗炎作用，多药联用有效地解决放疗病人的口腔溃疡、吞咽困难。

病例2：男57岁，诊断为“结肠癌”。晚期出现恶液质症状，应用醋酸甲羟孕酮片0.5 g qd。分析：醋酸甲羟孕酮片说明书上的适应症为乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾癌。甲羟孕酮为人工合成的具有促进蛋白同化作用的孕激素，可诱导机体内脂肪酶生成和脂肪合成。动物实验证实，甲羟孕酮改善患者食欲和增强体质，与其具有糖皮质激素样作用相关，它能有效下调炎性细胞因子如肿瘤坏死因子TNF-α、白细胞介素IL-6等的合成和释放，并且增加中枢神经系统中神经肽Y含量而刺激食欲[2]。大剂量甲羟孕酮对非激素敏感性肿瘤不仅能改善食欲和增加体重，促进蛋白同化，还能减轻疼痛，降低化疗药物对骨髓及胃肠道的毒副作用，全面提高化疗期间癌症患者的生活质量[3]及对化疗的耐受性[4]。多个临床试验证实，甲羟孕酮能明显提高肿瘤患者的Karnofsky指数[5]。

病例3：女49岁，乳腺癌化疗中呕吐。用药奥氮平片10 mg qd。分析：奥氮平说明书载有适用于精神分裂症及其它有严重阳性症状或阴性症状的精神病的急性期和维持期的治疗，也可缓解精神分裂症及相关疾病的继发性情感症状。早在2012 ASCO报道[6]指出，印第安纳大学Harper癌症研究所的一项双盲Ⅲ期临床试验证实，奥氮平对高致吐性化疗药（顺铂≥70 mg·m-2或环磷酰胺≥500 mg·m-2或多柔比星≥50 mg·m-2）所致恶心呕吐有效，耐受性良好。在其他研究中，奥氮平也显示出良好的止吐作用和耐受性[7]。国内也有研究报道，常规止吐治疗联合奥氮平对治疗化疗相关性恶心呕吐[8]有效，并推荐5 mg每晚口服，既可有效治疗恶心、呕吐，且不良反应也可耐受。建议化疗前对患者进行焦虑、抑郁、睡眠质量进行评估，对伴有焦虑、抑郁、睡眠质量差的患者，给予奥氮平10 mg口服，既可有效治疗恶心、呕吐，又可以改善睡眠，不易出现嗜睡症状[9]。

1.2 超剂量给药

病例4：男45岁，诊断为“肿瘤化疗后红细胞低下”。医嘱为生理盐水100 mL+重组人促红素注射液（EPO）10000 IU×12支静脉滴注，qw。分析：EPO说明书载明治疗非骨髓恶性肿瘤因化疗引起的贫血，每次剂量200 IU·kg-1，每周3次，皮下注射。《EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识 （2010～2011版）》指出：EPO 20000 IU每周3次，皮下注射，并根据病情补充铁剂后，Hb水平稳定 （基线水平±1 g· dL-1），仍可酌情增加EPO剂量，但要预防患者血栓形成风险。目前临床应用EPO治疗恶性肿瘤的贫血存在多种给药方式，有每周3次，有每周1次及大剂量冲击维持疗法等，其中冲击疗法达到了100000 IU/8 d。药师认为每周1次60000 IU的给药方法足以缩短纠正贫血的时间，使患者治疗期间减少因相关治疗对生活质量的影响。同时应根据情况对患者同时进行补铁治疗,推荐采用静脉注射蔗糖铁。

病例5：男47岁，鼻恶性黑色素瘤。给予注射用重组人白介素-2（rhIL-2）5×105IU×8+NS 500 mL静脉滴注qd×3。分析：说明书载明，rhIL-2 4×105～8× 105IU·mL-1，溶于500 mL NS，每周3次。白介素-2（IL-2）是一种淋巴因子，可使细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞和淋巴因子活化的杀伤细胞增殖，并使其杀伤活性增强，还可以促进淋巴细胞分泌抗体和干扰素，具有抗病毒、抗肿瘤和增强机体免疫功能作用。在《中国黑色素瘤诊断治疗共识指南》（2008年）指出，rhIL-2是仅有的一类具有抗黑色素瘤活性的重组细胞因子。多数发表的有关高剂量rhIL-2临床试验 （6×105～7.2×105IU·kg-1静脉每8 h 1次，共14次，休息9天后重复）[10]表明，其在治疗期间具有一定的毒性反应，因此需要住院治疗。按照此剂量水平治疗后，患者的客观有效率可达20%，同时约半数的有效患者能够持久完全缓解，最长达5年。

病例6：男48岁，肺癌术后。给予NS 500 mL+盐酸氨溴索注射液120 mg，静脉滴注qd×5。分析：该注射液药品说明书中规定的最大日剂量为90 mg。2002年国外已有大剂量盐酸氨溴索注射液的制剂（规格1000 mg/50 mL）上市，其药品说明书对预防呼吸窘迫综合征及术后肺不张患者的推荐日剂量为1 g，并根据临床情况推荐不同的疗程。研究表明，与常规剂量盐酸氨溴索相比，应用该药较大剂量也有利于减少术后肺部并发症的发生，提高抗生素在肺部的聚集浓度，减少术后抗生素的使用。同时能更好的减少肺癌根治术后患者肺部并发症的发生率，缩短术后住院时间，提高了患者生活质量[11-12]。

1.3 超给药频次用药

病例7：男48岁，诊断为“肺癌晚期”。应用硫酸吗啡缓释片60 mg q8h。分析：说明书规定该药服药间隔为12 h。文献提示，血药浓度大幅波动亦是增加药物成瘾性的因素之一[13]。与医师沟通后，药师观察到患者服药后镇痛作用维持时间确实存在个体差异。考虑到硫酸吗啡缓释片属于溶蚀性骨架缓控释片，借助蜡质类辅料在胃液中逐渐溶蚀而释放药物，由于个体间胃液的容量、pH值等不同，可能造成药物释放速度及程度的差异。因此，存在该药有镇痛作用维持时间不足现象，可考虑增加用药频率。

病例8：女66岁，甲状腺癌。用药钙尔奇D600，2片po bid。该药说明书规定，成人1～2片qd。分析：本品每片含主要成分碳酸钙1.5 g（相当于钙600 mg）、维生素D 125 IU。对于绝经后骨质脱钙的女性而言，需保证每日摄取一定量的钙和维生素。《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》规定，对需要将促甲状腺激素（TSH）抑制到低于TSH正常参考范围下限的患者（特别是绝经后妇女），评估治疗前基础骨矿化状况并定期监测：酌情作血清钙/磷、24 h尿磷、骨转换生化标志物和骨密度（BMD）测定。由于长期亚临床甲亢是绝经后女性骨质疏松（OP）的危险因素，基于绝经后分化型甲状腺癌（DTC）患者在TSH抑制治疗期间，应接受OP初级防治：确保钙摄入1000 mg·d-1，补充维生素D 400～800 IU·d-1。对未使用雌激素或双膦酸盐治疗的绝经后妇女、抑制治疗前或治疗期间达到OP诊断标准者，维生素D增至800～1200 U·d-1，并酌情联合其他治疗药物（如双膦酸盐类、降钙素类、雌激素类、甲状旁腺激素、择性雌激素受体调节剂类等）干预。

本例患者每日服用4片钙尔奇D600中，维生素D含量500 IU，符合“指南”中的要求，但钙的用量2400 mg已大大超过“指南”中1000 mg·d-1的上限，不能完全吸收，且有副作用，所以建议钙尔奇D600 po 2片qd，加以联合其他治疗药物，如双磷酸盐类和降钙素等。。

2 讨 论

超说明书用药情况复杂，医学作为实践性很强的学科，具有进展性的特点，而一般药物说明书的更新较临床滞后，抑或遇药品匮乏无替代品时，以说明书作为诊疗规范有时也会制约医师合理的治疗举措。本次调查的超说明书处方，笔者大多找到相关的医学依据证明超说明书用药有其合理性和必要性。但医师在采用这些用法时应当慎重，须患者知情同意并告知如发生ADR的对策，而药师在审方过程中应及时与医师沟通，妥善程序，确保临床用药的准确、安全。

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Analysis of Out-label Prescriptions in Cancer Therapy

CAI Ning
Jiangsu Cancer Hospital,Nanjing 210000

A retrospective survey was conducted on 184 out-label prescriptions from our hospital during July-Dec 2014.There were 3 kinds of unlabeled uses,including over-prescription of dosage,frequency or adaptation,respectively.Medicine for over adaptations included recombinant human granulocyte macrophage for post-radiation ulcer,medroxyprogesterone acetate tablets to stimulate appetite of advanced cancer patients and olanzapine for vomit during radiation.Medicine for overdose included interleukin-2 to cure malignant melanoma,recombinant human erythropoietin injections to cure low erythrocyte after tumor radiation, and ambroxol hydrochloride injections to cure postsurgery complications of lung cancer.Medicine for over frequency included morphine sulfate sustained-release tablets to cure cancer pain,caltrate to cure postsurgery of thyroid cancer.Unlabeled use of medicines in our hospital is depended on some scientific theory and clinical experiments.But considering adverse reaction and risk,it needs more clinical researches before wide use.

Out-patient prescriptions;Analysis of prescription;Out adaptation;Overdose;Over frequency

R951

A

1673-7806（2015）06-596-03

蔡宁，女，本科，主管药师 E-mail:nincai@hotmail.com

2015-08-19

2015-10-05