伏立康唑致1例肾移植患者他克莫司血药浓度升高

陈 进，高 杰江苏省海安县人民医院药剂科，海安 6600；苏州大学附属第一医院药学部，苏州 5006

伏立康唑致1例肾移植患者他克莫司血药浓度升高

陈 进1，高 杰2*
1江苏省海安县人民医院药剂科，海安 226600；2苏州大学附属第一医院药学部，苏州 215006

临床药师在查房中发现肾移植患者他克莫司血药浓度过高，分析原因为治疗其真菌感染的伏立康唑抑制了他克莫司的代谢酶细胞色素CYP3A的活性所致。药师由此提出减少他克莫司用量（当他克莫司与伏立康唑联合用药时，他克莫司的剂量调整为原来的1/3）及监测其血药浓度，建议被采纳，患者的他克莫司血药浓度重新达到目标范围。

他克莫司；血药浓度；伏立康唑

肾移植术后患者长期服用他克莫司（FK506）等免疫抑制剂，易继发严重真菌感染，一旦发生肺部感染则病情进展迅速，死亡率高。伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药，主要适用于治疗免疫缺陷患者的严重真菌感染，且与FK506之间存在药物相互作用。因此选择合理有效的治疗方案，在控制肺部感染的同时又防止器官排斥反应的发生，是临床十分重视的问题。临床药师就治疗肾移植术后肺部真菌感染导致FK506血药浓度升高的实例，分析确认两药发生相互作用，提出调整FK506剂量，使其血药浓度重新达到目标范围。

1 病例资料

患者，男，42岁，身高172 cm，体重73 kg。患者前几年曾因“慢性肾功能衰竭（尿毒症期）”行肾移植术，术后常规口服“FK506 5 mg bid、吗替麦考酚酯0.5 g bid”。患者于2012年4月5日无明显诱因下出现咳嗽、咳痰，发热38℃，伴胸闷气短，活动后明显，胸部CT提示肺部感染，4月10日以“肾移植术后、肺部感染”入院治疗。

治疗经过：先后使用莫西沙星、更昔洛韦、哌拉西林他唑巴坦等药物抗感染治疗。4月11日继续服用FK506 5 mg bid、吗替麦考酚酯0.5 g bid。4月14日患者临床症状未缓解，考虑肾移植术后肺部感染常见致病菌为细菌、病毒和真菌感染，既往抗细菌、病毒感染治疗无效，现不排除真菌感染可能，给予伏立康唑0.2 g ivgtt bid，暂停FK506和吗替麦考酚酯，给予甲强龙80 mg ivgtt bid，抗免疫排斥反应。4月18日痰涂片未见霉菌。4月21日患者肺部感染较前明显好转，给予激素减量，继续服用FK506 5 mg bid、吗替麦考酚酯0.5 g bid，当日测FK506血药浓度为1.6 ng·mL-1。4月22日在静脉滴注伏立康唑过程中身体出现严重不适，不能耐受，强烈要求停止滴注。4月23日测FK506血药浓度为>30 ng·mL-1。4月 24日药师建议暂停使用FK506，并每日监测血药浓度，根据监测结果使用FK506，但未被接受。当日FK506血药浓度仍>30 ng·mL-1，用药剂量调整为早4 mg、晚2 mg。4月25日FK506剂量为早2 mg、晚1 mg，当日FK506血药浓度为21.9 ng·mL-1。4月26日FK506血药浓度为16.9 ng·mL-1，药师建议FK506剂量为早1 mg、晚1 mg，患者肺部感染基本控制。

2 分析讨论

FK506由肝脏代谢清除，口服或静脉给药后仅低于1%的FK506出现在尿中，表明FK506在体内被清除之前几乎完全代谢。FK506主要通过肝脏细胞色素P450酶系（CYP）中的CYP3A4/5酶代谢。理论上，经该酶代谢的药物都会影响FK506的代谢，从而引起其血药浓度的波动。

Park等[1]研究认为，吗替麦考酚酸酯对FK506浓度影响很小。患者入院前同时服用FK506和吗替麦考酚酯，其血药浓度已经维持在一个稳态水平（10～15 ng·mL-1），因此认为吗替麦考酚酯对此次FK506血药浓度升高影响较小。

患者使用的抗细菌药物不是P450酶的底物或强抑制剂，或者以原型经肾排泄，因此不存在影响FK506血药浓度的理论基础。伏立康唑通过CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代谢，是肝药酶的强抑制剂。伏立康唑抑制肝药酶的活性致FK506的代谢减慢，导致FK506的血药浓度升高。Chang等[2]研究表明，肾移植术后患者使用伏立康唑会使FK506的血药浓度升高；Capone等[3]研究提示，当伏立康唑和FK506同时给药时，FK506的剂量可经验性调整为原来的1/3，即可维持肾移植患者FK506正常的血药浓度。

3 小 结

器官移植患者使用FK506进行免疫抑制治疗，常会出现真菌感染，使用伏立康唑进行抗真菌治疗时，会使FK506血药浓度升高，可能导致不良反应的发生。因此当伏立康唑和FK506联合用药时，应该减少FK506的用药剂量，密切监测FK506血药浓度；当停用伏立康唑时，应注意逐渐增加FK506的剂量，以免出现FK506浓度过低导致排斥反应。

[1] Park SI,FelipeCR,Pinheiro-MachadoPG,etal．Tacrolimus pharmacokinetic drug interactions:effect of prednisone,mycophenolic acid or sirolimus[J]．Fundam Clin Pharmacol,2009,23(1):137-45．

[2] Chang HH,Lee NY,Ko WC,et al．Voriconazole inhibition of tacrolimus metabolism in a kidney transplant recipient with fluconazole-resistant cryptococcal meningitis[J]．Int J Infect Dis,2010,14(4):e348-50.

[3] Capone D,Tarantino G,Gentile A,et al．Effects of voriconazole on tacrolimus metabolism in a kidney transplant recipient[J]．J Clin Pharm Ther,2010,35(1): 121-4.

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2015年11月美国FDA公布的药品安全信息Ⅰ

1 氯吡格雷（克拉匹多）：药品安全通讯——长期使用治疗剂量不会改变死亡风险

美国FDA通过审查认为长期使用治疗剂量的氯吡格雷（克拉匹多）不会增加或减少心脏病人的整体死亡风险。FDA评价了双重抗血小板治疗试验（DAPT）和几个其他临床试验，这些试验都未提示克拉匹多会增加癌症或癌症死亡的风险。

为了研究在DAPT试验中报告的克拉匹多增加死亡和与癌症相关死亡的风险，FDA检查了DAPT试验结果和克拉匹多的其他大型长期临床试验，这些试验有死亡率、癌症死亡或癌症不良事件等数据信息。

FDA采用meta分析方法对其他克拉匹多的长期临床试验进行全因素分析以评估其效果。结果显示，长期（12个月或以上）使用克拉匹多和阿斯匹林用于双重抗血小板治疗，对比短期（6个月或以下）使用克拉匹多和阿斯匹林、或单独使用阿斯匹林，整体死亡风险未见增加。并且也未显示会增加与癌症相关的死亡风险或长期治疗会出现与癌症相关的不良事件。

FDA正与克拉匹多的生产企业一起更新克拉匹多的标签，以反映死亡率的meta分析结果。

克拉匹多是一种抗血小板药物，用于预防心脏病、中风或手臂和腿部血液循环有问题的患者发生血栓。在特定医疗条件下，它可以阻止血小板聚集形成的血栓。

患者不应自行停止使用克拉匹多或其他抗血小板药物，自行停药会发生心脏病和血栓风险。如果对克拉匹多有任何疑问，请与卫生保健专业人员联系。

卫生保健专业人员在开始给患者使用抗血小板药物之前应评估效益和风险。如需获得更多信息可查阅《药物安全通信》，会有更多信息和数据汇总提供给患者、看护人和卫生保健专业人员。

（由江苏省药品不良反应监测中心提供）

Pharmaceutical Care on Voriconazole Raised Tacrolimus Blood Concentration in a Renal Transplant Patient

CHEN Jin1,GAO Jie2*
1Department of Pharmacy,Haian County People's Hospital of Jiangsu Province,Haian,Jiangsu 226600;2Department of Pharmacy,the First Affiliated Hospital of Soochow University,Soochow,Jiangsu 215006

Voriconazole induced blood drug concentration raise of tacrolimus in a renal transplant patient was found by clinical pharmacists.The reason,the mechanism and the interaction of drugs were analyzed by clinical pharmacists,and finally rational proposals were given for the patient.Clinical pharmacists' medication intervention successfully helped the patient reached target steady-state blood drug concentration. Thus,clinical pharmacists should give the medication instructions to patients who receive tacrolimus after renal transplantation and monitor closely the blood drug concentration of tacrolimus during the process of treatment.

Tacrolimus;Plasma concentration;Voriconazole

R969.2

A

1673-7806（2015）06-599-02

陈进，男，主管药师，研究方向：临床药学E-mail:chenjinong@126.com

*通讯作者高杰，男，主管药师，研究方向：临床药学E-mail:gj1940@163.com

2015-08-26

2015-11-20