美国制药企业不良反应报告和监测工作对我国的启示

石 琴，杨 悦，魏 晶，*沈阳药科大学工商管理学院，沈阳 006；辽宁省药品认证中心，沈阳 003

美国制药企业不良反应报告和监测工作对我国的启示

石 琴1，杨 悦1，魏 晶1，2*
1沈阳药科大学工商管理学院，沈阳 110016；2辽宁省药品认证中心，沈阳 110013

通过介绍美国药品生产企业开展不良反应监测工作的情况并与我国医药企业进行比较，分析我国药品生产企业存在的问题与原因，并针对性地提出建议。对此，我国应该借鉴美国药品生产企业开展不良反应监测工作的经验，通过细化法规要求、扩展不良反应信息收集来源、优化内部信息传递途径、引进专业人员及完善反馈机制等举措，提高我国制药企业不良反应报告的自觉性和监测水平。

药品生产企业；不良反应报告和监测；启示

根据《国务院办公厅关于进一步加强药品安全监管工作的通知》规定，企业作为药品安全的第一责任人[1]，因此企业理应是药品不良反应监测的责任主体。然而，我国制药企业的不良反应报告和监测工作发展缓慢，企业报告比例一直较低。美国自建立药品不良反应报告制度以来，经过长时间的发展，已形成相对完备的不良反应报告和监测管理制度。本文将通过介绍美国制药企业不良反应报告和监测工作情况，对比与我国的差异，提出完善我国制药企业开展不良反应报告和监测工作的思路，为促进我国制药企业的不良反应监测水平的提高提供借鉴和参考。

1 美国制药企业不良反应报告制度相关法规

1962年，美国国会通过《联邦食品、药品及化妆品法》修正案，规定制药企业必须报告与本企业产品有关的药品不良反应。1985年美国FDA根据该国法律的有关条款，再次规定：制药企业报告本企业产品的不良反应。1987年，FDA对企业报告进一步作出规定：（1）药品说明书上未列入的不良反应及严重不良反应，无论发生在国内或国外，制药企业必须在15日内报告给FDA。（2）说明书上已经列入的程度不严重且报告率没有明显增加的药品不良反应，制药企业也必须定期汇总报告[2]。美国《联邦法典》在第21章“食品与药品”的第314条款部分内容规定了药品上市后企业需向FDA提交不良反应报告，并详细规定了报告程序和要求。

FDA发布指南是为了明确在不良反应监测方面存在的问题，并根据问题提出相应的策略。例如《人用药品和生物制品（包括疫苗）上市后安全报告指南》，对于不良反应的报告主体、报告内容、报告的种类、特殊报告情况以及如何提交报告等内容一一做了明确的规定。《风险最小化执行方案的制定与应用指南》，该指南说明了企业在风险管理活动中需要解决的特定目标和需要完成的任务，并指导企业解决相关的任务与需要完成的目标。《控制计划指南》则规定了制药企业在申报药品时需要提供控制计划，用以证明产品的收益大于风险。这些细致的指南和规范，对于美国制药企业开展不良反应监测工作具有重要的指导作用，使制药企业充分了解在监测工作中应尽的职责及如何履行职责。

美国对于不上报ADR者的处罚力度相当大，如不按照规定要求时间报告，即可将其归为违法行为，FDA会对其进行处罚[3]，对于不上报ADR单位和个人可以警告、罚款，严重的甚至判处若干年监禁[4]。如2005年“万络”（Vioxx）致患者死亡赔偿案件中，受害者Ernst因服用默克（Merck&Co.）公司生产的“万络”发生严重不良反应致死，资料表明“万络”上市两年前，公司研究人员已经发现和讨论过“万络”对心血管系统产生的不良发应，但并未向FDA报告此不良反应。因此，法院判处默克公司赔偿受害者家属2.53亿美元，其中惩罚性赔偿高达2.29亿美[5]。

2 美国制药企业不良反应监测工作简况

2.1 不良反应信息的收集

美国制药企业如拜耳等会制定相关规定，要求工作人员承担上报ADR信息的义务；开设ADR培训，增加工作人员专业知识，提高其上报意识；建立不良反应数据库，通过多种途径获取不良反应信息：企业的销售人员或者专业人员主动向经营企业、医院、患者收集药品上市后ADR信息；③建立医学信息中心，通过热线形式从消费者、医护人员等处获取ADR；④工作人员检索产品文献收集ADR等[6]。

2.2 不良反应信息的内部传递

强生、默克等制药企业内部都有一套完善的ADR报告流程。凡涉及药品的ADR信息，从企业销售人员到技术总监都能够在最短时间、以最快速度反馈到药品安全部门[7]。

某外企P公司建立收集本公司产品信息的系统平台，录入来自医生、患者、销售员等关于产品方面的相关问题，其中也包括不良反应信息的报告、存档及传送，系统依托互联网随时将不良反应信息传送至相关人员，保证了不良反应的实时上报。

对于不良反应的报告，则是根据是否来源于药品安全部门，分为两种情况：（1）不是来源于药品安全部门上报的，在系统中录入该事件→将该事件定义为不良事件→对事件编号→在录入系统中通知药品安全部门→在系统中关闭该事件→等待药品安全部门相关人员处理；（2）来源于药品安全部门上报的，在系统中录入该事件→标注来源于药品安全部门→添加上报附件 （如邮件等）→上传数据并关闭该事件。

2.3 不良反应信息的安全性评估

一些大型制药企业会成立专业的药品安全团队以及跨部门药品安全性管理团队，如拜耳公司的药品安全委员会、辉瑞公司的风险管理委员会，负责进行药品安全性评估，并提出解决方案。药品安全团队的工作人员为公司各部门提供药品安全性信息，并在药品不良事件危机处理过程中作为主要成员提供支持。跨部门的药品安全团队对收集到的上市后药品不良反应信息进行安全性评估。需要进行评估的安全信息包括：上市后自发呈报、文献中的ADR个案报告和定期汇总更新报告；临床研究汇总数据结果；同类药物核心安全性信息等[8]。

不良反应信息评估首先需要对收集到的数据进行筛选，筛除重复信息，如药品适应症，对通过筛选的数据作进一步的评估，查询数据库中不良反应报告并逐一进行临床评估。通过对信息的评估及风险识别得到评估结果，即不良反应是否可以接受，并采取管理措施，如修改药品说明书、继续进行流行病学研究，甚至召回药品[9]。

如果企业由于技术水平限制或者经济能力不足，尚不具备对不良反应信息进行评估的能力，无法开展上市后药品安全性评价工作，FDA按照联邦法规对其上市药品开展安全性评价工作[10]。这样可以保证任何一种上市药品都能得到安全性评价。

2.4 不良反应信息的反馈

制药企业可以向FDA申请MMP项目 （Med-Watch报告递交药厂项目）来获取Med-Watch报告系统收集的与本企业产品有关的部分不良反应数据；如果想得到关于本企业药品不良反应报告副本，需要向FDA提交申请信。只要相关产品通过了FDA的新药审评即可向其提交申请信。FDA批准后会向该企业发送注册完成信，此时该企业的相关产品就自动成为MMP项目的组成部分，关于本企业产品的报告也会从即日起开始发送[11]。

3 中美两国制药企业不良反应报告和监测工作的差异

3.1 处罚力度与指南性文件的差异

在处罚方面，我国规定：对未能遵守药品不良反应报告制度的企业和责任人视情节严重程度，予以责令改正、通报批评或警告，并可处以一千元以上、三万元以下的罚款；情节严重并造成不良后果的，按照有关法律法规的规定进行处罚。美国采取警告、罚款甚至监禁等多种方式，而我国对制药企业不按照规定上报不良反应的处罚力度则过轻，仅有经济处罚而不追究其刑罚。

我国目前关于企业开展不良反应监测的指南较少，缺少企业开展不良反应监测各环节工作的相关指导文件。《药品不良反应报告和监测管理办法》虽然规定了制药企业需要报告的几种类型，但是，对于每条法规的正确解读与要求，没有更加细化的说明。而美国颁布的《人用药品和生物制品（包括疫苗）上市后安全报告指南》，对于不良反应特殊报告情况以及填写报告等内容都做了明确的规定。目前我国发布的针对企业方面的指南性文件，即《药品不良反应报告和监测检查指南》，载明了检查企业监测工作的要点项目，因此企业可以通过检查项目获知不良反应监测需要完成的工作，但是在指南中对于企业如何开展监测工作有些要点缺少详细的说明，例如在风险控制方面并没有说明如何制定风险管理计划。而美国有多部关于企业风险控制方面的指南，例如在《风险最小化执行方案的制定与应用指南》中，规定了需要完成的风险管理的任务并对企业加以指导，明确指明了企业需要完成的目标。

3.2 不良反应信息收集的差异

我国制药企业不良反应收集主要通过企业的营销网络和咨询电话获得，虽然我国制药企业按照《生产质量管理规范》要求建立相关的制度，但大部分流于形式[12]，销售人员缺少主动收集ADR信息的积极性，企业很难及时、全面地收集ADR信息。而在美国此项工作基本是由药品生产企业完成。企业制定上报制度，强化员工上报义务，通过培训教育加强员工主动收集ADR的意识，多种途径获取ADR相关信息。

3.3 不良反应信息内部传递的差异

我国多数制药企业尚未建立起信息管理制度[13]，企业内部的信息传递基本上处于无序状态，不同部门之间横向信息交流不足，信息得不到共享。这种工作流程导致信息传递不顺畅，影响了药品不良反应信息在企业内部报告的准确性与时效性。美国制药企业不良反应信息的内部传递具有明确的流程，并依托互联网信息平台对已明确的工作流程进行固化，保证了不良反应信息传递的准确性与时效性。这种结合互联网技术的信息处理流程不仅提高了工作时效，也达到了数据在企业内部及时共享的目的。

3.4 不良反应信息反馈的差异

我国已经开辟了食品药品监管统计信息反馈渠道，如2001年开始实行的《ADR信息通报》，但该渠道存在信息反馈滞后、公开的信息量不足等问题。目前我国对ADR数据库管理非常严格，库内资料暂时不对外公开。对于成为上报不良反应用户的制药企业，监测部门按季度将收集到的不良反应信息反馈给该企业。但是，由于我国不良反应数据库申请公开制度相对空白[14]，信息反馈渠道尚存在不足，导致生产企业尚不能及时获知本公司产品的安全状况，因此无法及时做出改进，这为药品不良反应事件的发生也埋下了隐患。而美国企业除了通过自己的不良反应数据库外，还可以通过MMP项目获取Med-Watch系统中关于本企业的不良反应，从而全面、及时地查看ADR信息。

3.5 不良反应信息安全性评估的差异

《药品不良反应报告和监测管理办法》明确规定：制药企业应当对收集到的药品不良反应报告和监测资料进行分析、评价，并主动开展药品安全性研究。但是制药企业缺乏具有医学、药学、流行病学、统计学等相关专业知识的人才对收集到信息进行安全性评价，加上企业没有建立自己产品的ADR数据库等原因，导致企业对ADR信息的评价技术相对薄弱[15]。美国制药企业可以自己进行安全性评估，如企业自身不具备评估能力，FDA会指派专业团队对产品进行上市后安全性评价。

4 启 示

4.1 完善相关法律规定，出台不良反应监测的多种指南性文件

加强和完善药品不良反应监测法规体系的建设，尽快出台指导制药企业完善药品不良反应监测工作办法、实施细则等配套法规的建设，并加大监管机构的执法力度。通过法律、法规提高制药企业开展不良反应监测工作意识，扭转其仅以盈利作为企业价值观的局面，使其积极主动的承担监测工作的责任，增加社会责任感。

我国应学习美国FDA根据不良反应监测过程中出现的不同问题及时发布指导性文件，如发布关于不良反应上报的指导指南、关于风险控制的指导文件等，这对于我国制药企业开展不良反应监测工作能够起到指导和借鉴作用，从而促进企业ADR监测工作的顺利开展。

4.2 强化企业主动收集ADR意识，多辟ADR收集途径

加大对 《药品管理法》、《药品不良反应报告和监测管理办法》等有关法律法规的宣传。通过培训，提高企业员工对不良反应监测的认识，提高监测人员识别不良反应信息的能力，应该学习美国建立多种途径收集不良反应信息的方法。

4.3 构建不良反应报告网络信息化系统，优化内部传递途径

在信息化时代，我国的制药企业应该借助网络平台技术，建立不良反应上报与传递系统，并配置专业人员对收集到的ADR信息通过网络平台进行实时上报，并及时将数据实行共享，以便其他相关人员能够从系统中获取ADR信息并进行相关处理。

4.4 建立不良反应信息反馈机制

虽然我国不良反应监测部门也会向制药企业发送不良反应信息，但是信息反馈滞后，公开的信息量不足，缺乏数据的时效性，也不能及时全面将不良反应信息提供给制药企业。因此，药品监管部门应完善ADR信息反馈机制，明确反馈途径与方式，及时将获取的ADR信息反馈给制药企业。我国制药企业ADR收集能力欠缺，而这种反馈机制则弥补了企业这方面的不足。

4.5 制药企业增加专业人员，监管部门加强指导

目前，我国大部分制药企业评估不良反应的能力较低，企业应引进专业人员，提高对于不良反应的评价能力，除此之外，药品监督管理部门也应利用自身专业优势，帮助缺乏能力的企业建立评价不良反应的团队，帮助督促企业完善药品不良反应监测体系建设[16]。

总体而言，我国的制药企业在不良反应监测能力上相对于发达国家比较薄弱，在药品安全保障中发挥的作用还有待提高。美国制药企业在不良反应报告和监测方面已经积累了丰富的经验,也具备比较完善的法律体系和相关制度。这些为我国制药企业开展不良反应报告和监测工作提供了经验和借鉴。

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Adverse Drug Reaction Reporting and Monitoring In American Pharmaceutical Manufacturers and Its Implication to China

SHI Qin1,YANG Yue1,WEI Jing1,2
1Shenyang Pharmaceutical University College of Business Administration,Shenyang 110016;2Liaoning Center for Certification of Drug,Shenyang 110013

The status of adverse drug reaction(ADR)reporting and monitoring in American pharmaceutical manufacturers was introduced and compared with that in our country.The problems and their reasons were analyzed to put forward suggestions.We should learn from American experience of ADR reporting and monitoring,by providing detailed regulations,increasing ADR information sources,optimizing internal information pathways,introducing professionals and perfecting feedback mechanism,to improve the level of ADR reporting and monitoring of pharmaceutical manufacturers in our country.

Pharmaceutical manufacturers;Adverse drug reaction reporting and monitoring;implication

R951

A

1673-7806（2015）06-615-04

石琴，女，硕士，药事管理专业E-mail:shiqin00@126.com

*通讯作者魏晶，女，博士，硕导，研究方向：药品及医疗器械安全性监测 E-mail:weijingsy126.com

2015-09-12

2015-11-02