IL-10-592A/C基因多态性与结核病易感性关系的Meta分析

方红伟 郭向东 李 峰

IL-10-592A/C基因多态性与结核病易感性关系的Meta分析

方红伟1郭向东2,*李 峰1

目的：探讨白细胞介素-10(IL-10)基因592A/C位点多态性与结核病易感性的关系。方法：检索PubMed、Medline、EMbase等数据库，搜集相关病例对照研究文献。文献经筛选和方法学质量评价后，采用Stata12.0软件进行Meta分析，计算合并OR值及其95%CI，最后进行敏感性分析及发表偏倚评估。结果：共16篇文献纳入研究，包括结核病患者(病例组)4 115例，健康体检者(对照组)5 441例。Meta分析显示，在各个遗传模型中，IL-10-592A/C基因多态性与结核病总体发病风险关系不大。对纳入研究以世界各洲为分层因素进行分析，在亚洲人群中等位基因A者结核病发病率高于等位基因C者(OR=1.26, 95%CI=1.08-1.28，P<0.05)；纯合子基因型AA者结核病发病率高于纯合子基因型CC者(OR=1.50, 95%CI=1.07-2.12，P<0.05)；纯合子基因型AA者结核病发病率高于AC+CC基因型者(OR=1.33, 95%CI=1.10-1.62，P<0.05)。经Begg’s与Egger’s检验，纳入的所有研究未见明显发表偏倚。结论：IL-10-592A/C基因多态性中等位基因A可能与亚洲人群结核病易感性风险增高有关。

白细胞介素10；基因多态性；结核病；Meta分析

结核病传染性强,有报道全世界有1/3的人感染过结核[1]，但只有1/10发展为活动性结核病，提示宿主易感性、环境因素和其它因素等对结核病的发生发展可能起重要作用[2]。白细胞介素-10(IL-10)是炎症反应多功能调节因子，可以抑制细胞增殖及Th细胞介导的炎症反应[3]。有研究表明，IL-10基因启动子区单核苷酸多态性592A/C可影响其转录水平，从而影响宿主的免疫功能[4]。目前关于IL-10 -592A/C多态性与结核病易感性关系的病例对照研究结论不一，使结果可信度受限。本文对1990-01-01-2014-05-01国内外有关结核病易感性相关的病例对照研究文献进行Meta分析，探讨IL-10-592A/C多态性与结核病易感性的关系。

1 资料与方法

1.1 检索策略

采用主题词法对数据库PubMed、Medline和Embase进行检索，分别以“IL-10” 或“Interleukin-10”和“tuberculosis”，或“TB”，或“TB infection”，或“TB disease”，以及“polymorphism”，或“genotype”，或“variant”为英文检索词进行检索；同时以“IL-10”或“白介素-10”以及“结核病”，或“TB”，或“结核感染”和“多态性”，或“基因型”，或“基因变异”为中文关键词检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普资讯(VIP)和万方数据库(WanFang Data)。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：IL-10-592A/C基因多态性与结核病易感性的相关性病例对照研究，相关数据详细；若为重复发表文献，选择质量最高且样本量最大者(1篇)。排除标准：重复文献；综述文献；无法获取有效数据的文献。

1.3 文献质量评价与资料提取

根据Newcastle-Ottawa Scale (NOS)原则[5]对纳入文献从3个方面进行质量评估。(1)选择性：疾病诊断标准是否清楚，病例是否具有代表性，对照组描述是否清楚及定义是否明确；(2)可比性：所设计的病例对照研究是否具有可比性；(3)暴露性：病例对照研究是否发生暴露、暴露的方式及频率。满分10分，达到7分者为高质量研究。本研究纳入7分以上的文献。

1.4 统计学处理

采用Stata 12.0软件进行分析并计算纳入研究各模型基因频率的OR值及其 95%CI，计算对照组的Hardy-Weinberg 平衡，P<0.05为差异有统计学意义。采用χ2检验分析各研究结果间的异质性(检验水准α=0.10)，若各研究间不存在异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，相反则采用随机效应模型进行Meta分析。采用逐一排除研究的方法进行敏感性分析，重新估计合并效应量，并与排除前的合并效应量进行比较。采用Begg’s及Egger’s检验评估文献的发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果及质量评价

初检出相关文献 88 篇，经逐层筛选后，最终纳入16个病例对照研究[6-21]，共有结核病患者(病例组)4 115例，健康体检者(对照组)5 441例。其中研究对象为亚洲人4篇，欧洲人3篇，美洲人4篇，非洲人5篇。纳入研究的基本信息见表1。文献质量评价结果显示，纳入研究的诊断标准明确、基因检测方法正确、结果数据合理，16个研究均有等位基因数据，其中12个研究的对照组符合Hardy-Weinberg平衡；4个研究的对照组不符合Hardy-Weinberg平衡(本量不足的情况下，Hardy-Weinberg不平衡的研究也被纳入)。

表1 纳入研究的基本特征

2.2 Meta分析结果

异质性分析结果显示，除杂合子遗传模型不存在明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析外，其它模型均存在一定的异质性，故采用随机效应模型。在各个遗传模型中，IL-10-592A/C基因多态性与结核病总体发病风险关系不大。对纳入研究以洲别为分层因素进行分析的结果表明，亚洲人群中等位基因A者结核病发病率高于等位基因C者(OR=1.26, 95%CI=1.08-1.28，P<0.05)；纯合子基因型AA者结核病发病率高于纯合子基因型CC者(OR=1.50, 95%CI=1.07-2.12，P<0.05)；纯合子基因型AA者结核病发病率高于AC+CC基因型者(OR=1.33, 95% CI=1.10-1.62，P<0.05)。见图1、表2。

图1 IL-10 -592A/C基因多态性各遗传模型森林图

表2 IL-10 -592A/C基因多态性与结核病易感性关系的Meta分析结果

2.3 发表偏倚分析

各研究间均无统计学意义上的发表偏倚。见图2、表3。

表3 各研究的发表偏倚评估

图2 文献发表偏倚分析的Begg’s漏斗图

3 讨 论

目前，发展中国家的结核病发病率最高。以往研究[2]表明，遗传因素与结核病的发生有关，故本研究对IL-10基因多态性与结核病的易感性进行系统分析。本研究所纳入的16篇文献中，12项研究的对照组符合Hardy-Weinberg平衡，并按前述质量评价标准对所有纳入文献进行评分，纳入文献均为高质量文献。 本研究结果显示，IL-10-592A/C基因多态性与结核病总体发病风险关系不大。但对纳入研究以洲别为分层因素进行分析发现，亚洲人群中等位基因A者结核病发病率高于等位基因C者；纯合子遗传模型中纯合子基因型AA者结核病发病率高于纯合子基因型CC者；隐性遗传模型中纯合子基因型AA者结核病发病率高于AC+CC基因型者。说明IL-10-592A/C的A等位基因能增加亚洲人群患结核病的风险，其生物学机制可能为与等位基因A相比，C等位基因可明显提高IL-10转录位点与转录因子的结合能力，导致转录活性增高，上调IL-10蛋白表达水平，有利于机体清除外来病原菌，从而使结核病易感性降低。进一步分析表明，除亚洲人群外，其它各洲人群在各个模型中的差异均无统计学意义，提示IL-10-592A/C基因多态性与结核病易感性的关系可能仅仅存在于亚洲人群中。

本研究的Begg’s与Egger’s检验分析未发现各研究间存在显著发表偏倚，因而认为所纳入的文献质量较高，其结果也具有一定的可信度。但是，本研究尚存在以下局限性：各洲研究数量差异较大，进行分析时有可能得出假阳性结果；且对所纳入的病例对照研究没有进行更深入的亚组分析。

综上所述，亚洲人群IL-10-592A/C基因多态性中等位基因模型、纯合子模型以及隐性模型与结核病易感性有关，但上述结论仍需更多高质量、大规模的研究进一步证实。

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本文第一作者简介：

方红伟(1976-)，男，汉族，主治医师，主要从事呼吸道细菌耐药性研究

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促生长激素释放肽通过mTOR/P70S6K信号通路抑制高糖诱导的人脐静脉内皮细胞凋亡

本刊编委，湖北省武汉市一医院崔天盆教授(通讯作者)指导朱建华(第一作者)等在《Peptides》(2014，52：23-28，IF=2.6)发表了题为“Ghrelin proects human umbilical vein endothelial cells against high glucose-induced apoptosis via mTOR/P70S6K signaling pathway”的研究论文，主要内容如下：

1 研究背景和目的：促生长激素释放肽(ghrelin)是从胃中分离出的一种新的能促进垂体生长激素分泌的肽。研究表明ghrelin在多种细胞中发挥抗凋亡作用，但其抗凋亡分子机制仍不清楚。本文探讨ghrelin通过与其受体GHSR1a结合发挥抗凋亡效应的分子机制。

2 主要方法：(1)采用Western Blotting检测人脐静脉内皮细胞HUVECs)表面促生长激素释放肽受体(GHSR1a)的表达。(2)经高糖诱导HUVECs凋亡；分别用ghrelin、ghrelin受体拮抗剂D-Lys-3-GHRP-6或哺乳类雷帕霉素靶蛋白抑制剂Rapamycin处理HUVECs后，采用流式和TUNEL方法检测HUVECs凋亡情况，采用Western Blotting检测mTOR信号通路分子的磷酸化水平以及凋亡相关蛋白Bcl-2和Bax的表达。

3 结果：(1)HUVEC能表达GHSR1a。(2)ghrelin可以抑制高糖诱导的HUVECs凋亡；而D-Lys-3-GHRP-6或Rapamycin能够消除ghrelin的抗凋亡效应。(3)ghrelin可诱导HUVECs的mTOR、P70S6K、S6磷酸化，D-Lys-3-GHRP-6能抑制ghrelin的这种诱导作用。(4)ghrelin还能促进抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，下调凋亡抑制蛋白Bax的表达。

4 结论：ghrelin通过与HUVEC表面GHSR1a结合活化mTOR/P70S6K信号通路而发挥抗凋亡效应；可减轻和缓解糖尿病患者因高血糖导致的血管内皮细胞损伤。

Association of IL-10-592A/C Gene Polymorphism with Tuberculosis Risk: A Meta-analysis

FANG Hong-wei1, GUO Xiang-dong2,*, LI Feng1

1Department of Respiratory;2Department of Infections Disease, The Fourth Affiliated Hospital of Shihezi University, Shihezi 843000, China;*

Objective: To investigate the association between interleukin-10 (IL-10) gene promoter -592A/C polymorphism and tuberculosis(TB) susceptibility.Method: Such databases as PubMed, MEDLINE and EMbase data were searched to collect the case-control studies published. According to the inclusion and exclusion criteria, the studies were screened, the data were extracted, and the methodological quality of the included studies was evaluated. Then meta-analysis was conducted using Stata 12.0 sotware, the pooled odds ratio (ORs) with 95% conidence interval (CI) were calculated, and the sensitivity and publication bias were evaluated at the same time.Results: A total of 16 studies were included, which involved 4115 cases and 5441 healthy controls. The results of meta-analysis showed that, the IL-10 -592A/C polymorphism had no association with a increased risk of TB. In the stratified analysis by ethnicity, significantly increased risk of TB was associated with Asians in IL-10 -592A/C polymorphism (A vs. C: OR=1.26, 95% CI=1.08-1.28，P<0.05;AA vs. CC: OR=1.50, 95% CI= 1.07-2.12，P<0.05;AA vs. AC+CC: OR=1.33, 95% CI=1.10-1.62，P<0.05). All of the included studies showed no publication bias by Begg's and Egger's test.Conclusion: IL-10 -592A/C polymorphism in allele A might be a genetic risk factor that increases TB susceptibility for Asians.

Interleukin 10;Gene polymorphism;Tuberculosis;Meta-analysis

石河子大学医学院第四附属医院，石河子 843000；1呼吸科；2感染科 ;*

，E-mail:229497912@qq.com

本文2014-09-17收到，2014-10-16修回

R521

A

1005-1740(2015)01-0046-05