体外培育牛黄协同治疗老年AECOPD的疗效及血液流变性变化

白丽娟 戚本玲 刘 赟 成 蓓

体外培育牛黄协同治疗老年AECOPD的疗效及血液流变性变化

白丽娟 戚本玲 刘 赟 成 蓓*

目的：观察体外培育牛黄(CCB)对老年慢性阻塞性肺病急性加重期(AECOPD)患者的临床疗效及改善血液流变性的作用。方法：102例AECOPD患者，按随机对照原则分为对照治疗组(n=48，给予抗生素及支气管扩张剂等治疗)、CCB治疗组(n=54，在对照治疗组基础上联合口服CCB 0.15g/次，2次/日)。均在治疗5天后统计分析两组临床疗效及血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、降钙素原(PCT)和血液流变学指标变化，并继续上法治疗直至患者出院，比较两组住院时间及药物反应。结果：CCB治疗组临床显效率和总有效率分别为37.04%(20/54)及92.59%(50/54)，显著高于对照治疗组20.83%(10/48)和70.83%(34/48)(均P<0.05)。两组治疗5天后外周血hs-CRP水平和PCT水平均较同组治疗前显著下降(P<0.05)，CCB治疗组治疗后以上两指标下降更显著(P<0.05)。两组治疗后全血高切和低切表观黏度、血浆黏度及纤维蛋白原水平均较治疗前明显下降(P<0.05)，CCB治疗组下降更明显(P<0.05)。CCB治疗组住院天数为10.24±1.51天，明显少于对照治疗组14.01±1.84天(P<0.05)。CCB治疗组治疗期间未观察到严重不良反应。结论：常规用药联合CCB治疗老年AECOPD可提高疗效、缩短疗程，并改善血液高黏滞状态，有重要临床应用价值。

体外培育牛黄；慢性阻塞性肺病急性加重期；降钙素原；血液流变学

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是老年科常见疾病，以持续性气流受限为特征。当患者短期内咳嗽、咳痰、气短和(或)喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏脓性，伴发热等炎症明显加重时称为慢性阻塞性肺病急性加重期(AECOPD)[1]。AECOPD是COPD病情进展的关键，常见病因为病毒或细菌导致的气管及支气管感染，反复呼吸道感染既可导致气流受限的进行性加重，也可直接引起死亡率增加。目前国内外治疗指南均对气促加重、痰量增多及脓痰的AECOPD患者使用抗菌素治疗，以迅速控制呼吸道感染，缓解病情进展。但COPD患者长期和反复抗生素治疗可能导致耐药菌株的出现[2]。牛黄是我国传统珍贵药材，具有豁痰、抗炎等功效。本文作者的前期研究提示体外培育牛黄(Cultured Calculus Bovis，CCB)作为天然牛黄替代物，对治疗急性上呼吸道感染有良好效果[3]。本文进一步观察CCB对老年AECOPD患者的临床疗效、抗炎和改善血流变作用以及药物安全性。

1 资料与方法

1.1 对象和分组

2012-07—2014-07，根据中华医学会呼吸病学分会《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)》[1]诊断在本院老年科住院治疗的Ⅰ、Ⅱ级AECOPD患者102例，该批患者在此次入院前1月无住院病史，此次AECOPD发作前未使用抗生素。排除严重心、肝、肾功能异常及血液、内分泌系统功能异常，排除严重低氧血症需辅助呼吸，精神异常不能配合治疗或喹诺酮药物过敏史者。采取随机、平行对照试验设计，分为CCB治疗组(n=54)和对照治疗组(n=48)。两组性别、年龄分布差异无统计学意义(P>0.05)，两组发病时间、肺部罗音及血白细胞计数差异亦无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组一般临床资料比较

1.2 主要药物和试剂、仪器

1.2.1 主要药物：CCB颗粒剂(武汉健民大鹏药业有限公司，国药准字Z20030011,每瓶0.3g)，临床应用时研成粉末服用；盐酸左氧氟沙星注射液(扬子江药业，国药准字H20040062)，每瓶(100ml)含左氧氟沙星0.3g;复方异丙托溴铵溶液(英国勃林格殷格翰国际公司，进口药品注册证号H20100608)，每瓶(2.5ml)含异丙托溴铵0.5mg及硫酸沙丁胺醇3mg。

1.2.2 主要试剂及仪器：自动血液分析仪和配套试剂(XE5000，Sysmex，日本)；全自动微粒子化学发光免疫分析仪及配套试剂(i2000，雅培，美国)；免疫分析仪和配套试剂(IAMMAGE800，贝克曼库尔特，美国)；全自动化学发光免疫分析仪及配套试剂(MAGLUMI2000，新产业，深圳)；血液流变仪(SA-6000，赛科希德，北京)。

1.3 治疗方法

对照治疗组：盐酸左氧氟沙星注射液0.3g静滴，1次/日，复方异丙托溴铵雾化液(每瓶药物加生理盐水3ml)吸入治疗，3次/日。 CCB治疗组：在对照治疗组治疗的同时联合口服CCB粉剂0.15g，2次/日。两组均连续治疗5天，在第5天治疗结束时评估两组的临床疗效。之后继续用上述药物治疗直至出院(病情稳定，符合AECOPD出院标准[1])，记录住院天数。

1.4 实验室指标测定

两组均于药物治疗前及第5天治疗结束后采集患者肘静脉血，一部分不抗凝，分离血清检测超敏C反应蛋白(hs-CRP)和降钙素原(PCT)以及肝、肾功能指标；一部分采用枸橼酸钠和EDTAK2抗凝，分别进行全血表观黏度、红细胞压积等测定和白细胞、血小板计数以及分离血浆测定血浆黏度和纤维蛋白原含量。

1.4.1 炎症指标和肝、肾功能指标测定：采用免疫比浊法按试剂盒说明书测定血清hs-CRP水平，采用化学发光法按试剂盒说明书测定血清PCT浓度，采用酶法测定天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平；采用二乙酰一肟显色法测定尿素氮(BUN)及肌酐(SCr)水平。

1.4.2 红细胞压积和白细胞、血小板计数：使用全自动血液分析仪，按常规方法检测红细胞压积和白细胞、血小板计数。

1.4.3 血液表观黏度测定:采用血液流变仪，按常规方法测定全血高切(150s-1)表观黏度和低切(10s-1)表观黏度以及血浆黏度(120s-1)、血浆纤维蛋白原含量。

1.5 临床疗效观察

依据患者每天的呼吸频率、咳嗽频度、咳痰量及咳痰性质，喘息及肺部罗音等情况来判定疗效。显效：呼吸频率恢复正常，咳嗽、咳痰及喘息症状消失，肺部罗音消失；有效：呼吸频率改善，咳嗽、咳痰及喘息症状减轻，肺部罗音减少；无效：呼吸频率无改善，咳嗽及喘息症状无减轻，肺部罗音依旧。显效率=显效例数/总例数×100%；总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.6 药物安全性评估

治疗过程中，对出现临床症状及实验室检查指标异常者(包括肝、肾功能及血小板计数)，通过分析原因，判断是否为药物不良反应，并对不良反应进行相应处理。

1.7 统计学处理

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较

治疗5天后，CCB治疗组的显效率明显高于对照组,差异有统计学意义(χ2=3.98,P<0.05)，CCB治疗组的总有效率明显高于对照治疗组,差异亦有统计学意义(χ2=8.52,P<0.01)。见表2。

表2 两组临床疗效(n，%)

注：与对照组比较 ，1)P<0.05，2)P<0.01

2.2 两组外周血hs-CRP及PCT水平比较

治疗5天后，CCB治疗组外周血hs-CRP水平和PCT水平均较治疗前显著下降(t=2.27、2.19，P<0.05)；对照治疗组外周血hs-CRP水平和PCT水平亦均较治疗前显著下降(t=1.74、1.89,P<0.05)；CCB治疗组治疗后外周血hs-CRP水平和PCT水平较对照治疗组治疗后下降更显著(t=1.69、1.84，P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血清hs-CRP及PCT水平

注：与同组治疗前比较，1)P<0.05，与对照治疗组治疗后比较，2)P<0.05

2.3 两组血液流变学指标比较

治疗5天后，CCB治疗组全血高切表观黏度、全血低切表观黏度、血浆黏度和血浆纤维蛋白原浓度均较治疗前明显下降(t均>2.009，P<0.05)，对照治疗组全血高切表观黏度、低切表观黏度、血浆黏度及血浆纤维蛋白原浓度较治疗前亦有明显下降(t均>2.021，P<0.05)，且CCB治疗组治疗后全血高切表观黏度、全血低切表观黏度、血浆黏度及血浆纤维蛋白原浓度较对照治疗组治疗后下降更明显(t均>1.984，P<0.05)；两组红细胞压积治疗前后差异无统计学意义(t=1.023、0.874，P>0.05)。见表4。

2.4 两组住院时间比较

CCB治疗组住院天数为(10.24±1.51)天，明显少于对照治疗组(14.01±1.84)天，差异有统计学意义(t=2.06，P<0.05)。

2.5 药物安全性评估

AECOPD患者对CCB耐受性良好。本次用药过程中仅发现2例轻度腹泻(每日大便3-4次，非水样便，患者可耐受，未中断治疗)。肝、肾功能及血小板计数等未见明显变化。

表4 两组治疗前后血液流变学指标

注：与同组治疗前比较，1)P<0.05，与对照治疗组治疗后比较，2)P<0.05

3 讨 论

AECOPD是老年科常见疾病，目前AECOPD的基础治疗包括吸氧、支气管舒张剂的使用以及激素治疗等方面，针对呼吸困难、痰量明显增加以及明显脓痰的患者推荐使用抗生素治疗。喹诺酮类抗生素推荐用于控制轻、中度非院内感染所致的Ⅰ、Ⅱ级AECOPD，本研究选择左氧氟沙星作为不伴明显呼吸衰竭、无铜绿假单胞菌感染风险的老年AECOPD的抗感染治疗药物符合相关指南及共识的推荐及临床经验[2，4，5]。因患者不伴明显呼吸功能衰竭，治疗中勿需使用激素，避免了对所观察炎症指标的影响。问题是COPD患者长期反复使用抗生素会导致细菌耐药和真菌感染等，尤其免疫低下及老年患者。因此在改善呼吸道症状基础上缩短抗生素疗程一直是老年医学研究的热点。

牛黄是牛胆结石，是传统的珍贵药材，具有清心、豁痰、开窍、凉肝、息风和解毒功能，用于高热神昏、惊厥抽搐、中风痰迷、癫痫发狂、咽喉肿痛、口舌生疮、痈肿疔疮等病症[6]。CCB的性状、结构、成分、含量、药效及疗效与天然牛黄一致，可显著抑制急性炎症的渗出和白细胞趋化，降低相关炎性因子的释放以及干预炎症因子的瀑布效应等[7]。本文作者近期的研究[3]显示，CCB对急性上呼吸道感染有良好疗效，可以迅速缓解患者的呼吸道症状。牛黄的主要成分牛磺结合胆汁酸可直接扩张支气管，改善气管平滑肌痉挛[7]。本研究将CCB用于联合治疗老年AECOPD，在有关专家共识[5]推荐的老年人使用喹诺酮类抗生素治疗下呼吸道感染最短疗程5天后，采用相关指南[2]中的疗效判断指标，观察患者的临床疗效、住院时间及血清hs-CRP、PCT水平和血液流变学指标变化，以评估CCB治疗老年AECOPD的有效性及安全性、对体内炎症反应的抑制作用以及对血液高黏、高凝状态的作用。结果表明在抗感染等治疗基础上联合CCB可迅速缓解患者以咳痰、脓痰为主的呼吸道症状，亦缩短了抗生素疗程。

PCT被认为是细菌感染的生物学标志物之一，对区分细菌感染和病毒感染或非感染有重要价值[8]。相关研究发现动态检测PCT水平可以有效指导抗生素的使用，缩短抗生素使用时间[9]。本文以本院检验科所用的PCT<0.5μg/L、hs-CRP≤10mg/L作为正常参考标准，结果显示入选本文的AECOPD患者平均PCT水平明显升高，炎症活动性指标hs-CRP亦显著升高，提示细菌感染参与了此次COPD的急性发作，具有抗感染治疗指征。经过抗感染及CCB联合抗感染治疗5天后两组血清PCT和hs-CRP显著下降，反映呼吸道细菌感染得到了有效控制。且后者比前者效果更好。表明AECOPD患者呼吸道症状的改善有赖于有效控制感染，而CCB联合抗感染治疗效果更佳。

COPD患者因慢性缺氧、炎症活动等原因导致血液黏滞度增加，AECOPD患者因急性感染的加重可合并血液高黏滞综合症[10]，血液高黏、高凝状态一旦合并肺小动脉栓塞易导致AECOPD患者发生血栓栓塞性疾病[11]。本文中AECOPD患者的血液高黏、高凝状态较为明显，其全血高切表观黏度(本院正常参考值3.5-5.4mPa·s)、低切表观黏度(本院正常参考值8.0-17.0mPa·s)和血浆黏度(本院正常参考值1.2-1.6mPa·s)、红细胞压积(本院正常参考值33%-46%)均显著高于上述参考值，血浆纤维蛋白原浓度均值也高于正常参考值(2-4g/L)。经抗感染及CCB联合抗感染治疗后以上病变得到明显改善，两组血液全血高切黏度、低切黏度、血浆黏度及纤维蛋白原水平均较治疗前显著降低，后者较前者下降更明显，提示CCB联合抗感染治疗有利于改善患者的高黏、高凝状态，避免AECOPD血栓性并发症的发生。其机制可能与牛磺酸抑制血管平滑肌钙依赖性收缩从而扩张血管[7]有关，但其如何通过血管内皮的病理生理机制达此效果尚需进一步研究。

综上所述，老年AECOPD在经验性应用抗生素及支气管扩张剂治疗的同时联合CCB，可以有效提高临床显效率和总有效率，缩短抗生素使用疗程，减轻体内炎症反应，改善血液高黏滞状态，且无明显副作用。对治疗老年AECOPD有推广应用价值。

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本文第一作者简介：

白丽娟(1977-)，女，土家族，硕士，主治医师，主要从事老年病临床诊治工作

1 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)[J].中华结核和呼吸杂志,2007,30(1):8-17.

2 GOLD Executive Committee. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease(Updated 2014)[EB/OL].[2014-1].http://www.goldcopd.com.

3 程丽丹，韩 勇，戚本玲. 体外培育牛黄联合利巴韦林治疗急性上呼吸道感染45例[J].临床急诊杂志,2014,15(7):239-240.

4 葛 楠，Leng Sean X. 老年人社区获得性肺炎的诊治和预防[J].中华老年医学杂志,2012,31(3):261-263.

5 中华医学会呼吸病学分会感染学组.合理应用喹诺酮类抗菌药物治疗下呼吸道感染专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,2009,32(9):646-654.

6 国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部)[Z].北京：化学工业出版社，2005:120-122.

7 吴 涛，张程亮，蔡红娇,等.牛黄及体外培育牛黄的药理作用研究进展[J].中国药师，2014,17(8)：1 396-1 399.

8 陈小艳.小儿肺炎患者血清降钙素原及C-反应蛋白的检测分析[J].微循环学杂志，2012,22(2)：78-79.

9 Foushee JA, Hope NH, Grace EE. Applying biomarkers to clinical practice:a guide for utilizing procalcitonin assays[J].J Antimicrob Chemother, 2012,67(11):2 560-2 569.

10 刘伟伟，刘向东. 慢性肺心病急性发作期血液流变学的变化[J].临床医药实践杂志,2008,17(8):742-744.

11 姜正华,吕元文,桑慧颖,等.慢性呼吸衰竭患者血栓前状态的研究[J].中华急诊医学杂志,2007,16(1):75-77.

老年女性全血黏度(230s-1)参考值与地理因素的关系

本刊编委，陕西师范大学地理系葛淼教授于2013年在《Experimental Gevontology》(IF=3.80)发表了题为“Normal reference value of whole blood viscosity (230s-1) of old women and geographical factors”的研究论文，主要内容如下：

1 研究目的：为制定中国老年女性全血黏度(230s-1)参考值的统一标准提供科学依据。

2 研究方法：收集中国70个单位测定的6 707例健康老年女性(60-89岁)全血黏度(230s-1)参考值，70个单位分布于中国大陆31个省、市、自治区(不含台湾、香港、澳门地区)，东部平原地区的资料多于西部高原地区。采用成都仪器厂NXE-1型锥板式黏度计，在25℃测定230s-1全血黏度值(mPa·s)。采用相关回归方法，分析所测黏度值与7项地理因素的关系。

4 结论：通过某地区地理条件，用回归方程计算该地区老年女性全血黏度(230s-1)参考值。据此将中国大陆分为八个区域制定老年女性全血黏度(230s-1)参考值，即：东北区、华北区、晋陕内蒙古区、长江中下游区、东南区、西北区、西南区、青藏区。

该研究为国家自然科学基金资助项目(40971060)；英文全文见Experimental Gerontology,2013,48(12):1 449-1 454.

Clinical Study and Hemorheological Change of Vitro Cultured Calculus Bovis for Treatment of Elderly Acute Exacerbation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease

BAI Li-juan,QI Ben-ling, LIU Yun, CHENG Bei*

Department of Geriatric Medicine,Wuhan Union Hospital of Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430022,China；*

Objective: To observe the clinical effect of vitro cultured calculus bovis(CCB) in the elderly acute exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD)patients and the change in the hemorheology.Method: 102 patients with AECOPD were involved. CCB treatment group (n= 54) received CCB orally 0.15g 2 times per day for 5 days, while control treatment group (n= 48) was given a routine treatment (antibiotic therapy and bronchodilators). The symptoms, hospitalization time, hs-CRP, PCT and hemorheology were observed. Results: After 5 days treatment, the significant effective rate and the total effective rate in CCB treatment group was 37.04%(20/54)and 92.59%(50/54)，which was significantly higher than that of the control treatment group 20.83%(10/48) and 70.83%(34/48)(P<0.05). The peripheral blood hs-CRP level and PCT level in both CCB treatment group and control treatment group were significantly decreased compared with that before treatment (P<0.05),and the peripheral blood hs-CRP level and PCT level in CCB treatment group decreased more significantly than that in the control group compared with before treatment (P<0.05).The blood viscosity 300s-1, blood viscosity 1s-1, plasma viscosity and fibrinogen lever were significantly decreased in CCB treatment group and control treatment group after treatment and were significantly deceased in CCB treatment group compared with control treatment group (P<0.05). Conclusion: CCB is a safe and efficient therapy in the treatment of elderly AECOPD which can effectively alleviatethe symptoms, shorten the course and improve the state of blood high viscosity.

Vitro cultured calculus bovis;Acute exacerbation in chronic obstractive pulmonary disease;Procalcitonin;Hemorheology

华中科技大学同济医学院附属协和医院老年病科，武汉 430022；*

，E-mail：13707142512@163.com

本文2014-11-15收到，2015-01-12修回

R563.9

A

1005-1740(2015)01-0029-05