血清GGT对肝癌患者经肝动脉化疗栓塞治疗后预后的预测价值

陈　磊　何昌霞　丁德权

作者单位：243000 安徽省马鞍山市人民医院



血清GGT对肝癌患者经肝动脉化疗栓塞治疗后预后的预测价值

陈磊何昌霞丁德权

作者单位：243000 安徽省马鞍山市人民医院

【摘要】目的探讨原发性肝癌(HCC)患者经肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗后，血清γ-谷氨酰转肽酶(GGT)对判断预后的价值。方法总共有150例中期HCC患者连续用肝动脉栓塞化疗。总生存(OS)用Kaplan-Meier法进行了评估。根据治疗前GGT值，Log-rank对数秩方法评估显著差异。单变量和多变量分析用于预后因素的研究。结果中位随访期为18.7个月。正常GGT的患者1年和3年生存率分别为71.6%和38.5%，高GGT患者1年和3年生存率分别8.8%和16.9%(P=0.002)。高GGT患者的肿瘤偏大，甲胎蛋白(AFP)和丙氨酸转氨酶水平偏高，高GGT是患者OS的独立预后因素之一(P=0.009)，其他预后因素包括肿瘤大小和腹腔积液。此外，在小肝癌和正常AFP亚组的血清GGT也与患者OS相关(P=0.013和0.041)。结论GGT水平是预测肝癌患者肝动脉栓塞化疗治疗预后的一个重要因素。GGT和AFP的联合能更好预测TACE的治疗效果。

【关键词】肝癌；预后价值；血清γ-谷氨酰转移酶；肝动脉栓塞化疗栓塞术

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:620～622)

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)在全世界2008年估计有749万个新病例，695万人死于肝癌[1]。迄今为止，手术切除和肝移植可能治愈肝癌;然而，多数肝癌患者被确诊为晚期，并因晚期肿瘤或严重的潜在肝硬化患者只能接受姑息性治疗。对于不能手术切除的患者，姑息治疗的目的是延长生存期，缓解症状[2]。虽然肝动脉化疗栓塞(TACE)是使用最广泛的姑息性治疗方式之一，然而，2000年以后进行的两项随机试验表明，对于不能手术切除的肝癌患者，TACE治疗能够明显地延长患者的生存期[3]。在我们的研究中，我们侧重于临床血清标志物对预后的预测价值。现报告如下。

1资料与方法

1.1临床资料

自2008年12月以来连续464例不能手术切除的肝癌患者中接受TACE治疗的有150例。150例患者均为BCLC中期阶段(BCLC B阶段)，Child-Pugh 分级为A和B级。女性34例，男性116例，中位年龄54年(范围12～85岁)。大多数患者在这个队列有乙肝病史，即HBs抗原阳性率86.7%；只有3例有慢性丙型肝炎病毒感染。TACE排除标准是总胆红素，凝血酶原时间和血清肌酐大于正常上限1.5倍，外周血白细胞计数3.0×109/L。外周血小板计数小于50×109，充血性心脏衰竭分级大于纽约心脏学会分级2，以及怀孕或哺乳期妇女。在动脉造影过程中发现有离肝血流者也被排除。

1.2肝动脉化疗栓塞

常规方法进行TACE。首先对肝动脉和肠系膜上动脉行门静脉造影术。检查肿瘤血管或肿瘤染色，并确定肿瘤的供血动脉。对于无肝动脉或肠系膜上动脉瘤，其他可能的供血动脉将被选定为血管造影，如右侧膈动脉。动脉供给肿瘤的超选择性插管尽可能接近肿瘤，接着输注氟尿嘧啶1 g，奥沙利铂150 mg，然后10 mg丝裂霉素用5～30 ml碘油混合。化疗药物或碘油用量根据肿瘤大小，肝功能，血常规，肿瘤的血管调整。对于一些患者的大肿瘤和超脉管，明胶海绵是用来提供进一步的栓塞。TACE每8～12周重复，通常直到CT扫描和AFP水平显示肿瘤稳定。根据这一标准，49例(33%)接受TACE治疗1次，37例(25%)接受TACE治疗2次，27例(18%)接受TACE治疗3次，36例(24%)接受TACE 4次，1例患者(1.1%)接受TACE治疗9次。肝、肾功能检查，全血计数，凝血轮廓，AFP和病毒性肝炎状态TACE治疗前检查，并将结果输入电脑数据库。

1.3随访

术后随访血清AFP，肝功能，CT或MRI检查，TACE治疗1个月后评估的回应。肿瘤无完全回应患者(定义为没有在CT或MRI动脉相增强)，以1.5～2个月的时间间隔重复进行TACE。对于肿瘤完全回应患者，随访中每2～3个月的间隔行AFP和超声检查。

1.4统计方法

变量组间比较采用Wilcoxon秩和检验和t检验或χ2检验。生存时间是从第1次TACE之日起计算，直到患者的死亡日期或末次随访。每个变量的累计生存曲线用Kaplan-Meier方法获得，并用对数秩检验进行差异比较。单因素分析有统计学意义(P<0.05)的变量采用逐步前进Cox回归分析，确定与死亡率独立相关因素。Cox比例风险模型用于计算死亡的相对危险度。

2结果

2.1生存率

150例患者均随访至2013年11月。3例(2.0%)出现治疗相关的并发症，包括顽固性腹腔积液(1例)，肝功能衰竭(1例)，肿瘤破裂(1例)。其余常见为发热，呕吐以及手术后腹部疼痛。失访患者22例(14.7%)，存活10例(6.7%)，死于肝性脑病115例(76.6%)，消化道出血以及其他原因引起死亡的3例(2.0%)。累计1年，2年，3年和5年生存率分别为52.1%，31.8%，20.2%和11.3%，中位总生存为16.7个月。

表1　总生存期的相关因素单因素分析

2.2单因素分析

对与生存率相关的因素(年龄，性别，乙肝表面抗原，凝血酶原时间，胆红素，肿瘤大小，肿瘤数目，血清AFP，ALT，GGT，白蛋白，腹水和Child-Pugh分级等)进行单因素分析。由表1可见，转肽酶(P=0.002)，肿瘤大小(P<0.001)，腹水(P=0.006)，血清AFP(P=0.046)，白蛋白(P=0.027)是与生存期显著相关的预后因素。

正常GGT和GGT升高组的中位OS分别为30个月和12个月，GGT和OS呈强烈的负相关性(γ=-0.215，P<0.0001)。通过对GGT正常患者和GGT升高患者的临床病理资料的比较发现，GGT升高患者通常有较大的肿瘤和较高的血清ALT和AFP水平。年龄，性别，乙肝病毒，凝血酶原时间，胆红素，肿瘤数目，2组间无统计学差异(表2)。

表2　正常和高γ-谷氨酰转移酶患者的临床病理因素比较

2.3多因素分析

单因素分析有统计学意义的重要因素，进行多因素Cox比例风险分析。统计结果表明，>50 U/L GGT水平，肿瘤大小>7 cm，腹腔积液是患者OS的独立危险因素(表3)。

考虑GGT升高与大肿瘤，高AFP水平之间的关联，我们对GGT水平与肿瘤大小和AFP分层研究，以便清楚GGT的预后意义。为了消除肿瘤大小对患者的生存期的影响，我们研究了小肝癌亚组的预后影响因素(1个肿瘤≤5 cm，直径2～3或肿瘤≤3 cm的)。在这项研究中，69例肝癌(24.9%)的AFP水平是在正常范围内，单因素分析显示AFP水平为TACE治疗后的危险因素，而不是OS的独立危险因素。

表3　总生存率相关因素的多因素分析

3讨论

不适合接受手术或局部治疗的肝癌患者的总体预后较差。大部分不能手术切除的肝癌可以进行各种姑息性疗法治疗[4]。没有任何单一的治疗适用于所有患者，而应根据患者的个人临床状态选择个性化的治疗方案。TACE作为一种有效的治疗手段可以用于无法实行肝癌切除的患者。根据BCLC分级阶段TACE可以在无主门静脉栓塞进行，弥补肝功能。然而，即使在相同的临床阶段，因为肿瘤和患者的异质性，预后仍有显著差异[5]。因此，根据BCLC分级，如何选择和监视血清生化标记以表示相关的肿瘤负荷和基本肝功能是很重要的。到今天为止，分子标记切除肝癌的预后已得到广泛和深入的研究，但很少用于TACE治疗预后的研究，特别是对于很容易以低成本获得的简单的血清生化标志物。

在本研究中，我们发现，血清GGT水平与BCLC中期乙型肝炎病毒肝癌患者独立相关。当用血清GGT的1%～50%水平时作为临界值，P值具有显著意义。然而，血清ALT水平可以区分患者的生存期。血清GGT水平的恶性肝脏疾病的诊断标志物的特异性低，但作为预后指标，GGT评估进一步的治疗选择具有关键临床意义。尽管一些流行病学研究表明，GGT与癌症发生风险和死亡率显著相关，但与TACE治疗的效果关系尚不清楚[6]。在这项研究中，统计结果表明，GGT与ALT和AFP关联，这表明GGT作为单一的临床血清标志物，同时表达肝和肝癌的状态。因此，在多变量分析中，GGT不同于ALT和AFP，而是一个独立的预后因素。此外，在小肿瘤和正常AFP水平亚组，GGT仍可以区分预后良好和较差的患者。

据报道AFP作为诊断标志物，被广泛用于跟踪癌症治疗后的复发。最近的一项研究表明，AFP水平经

射频消融治疗后下降是一个显著的预后因素[7]。在这项研究中，虽然单因素分析AFP是OS相关的一个显著的预后因素，治疗前血清AFP水平并不是一个独立的预后因素。肝动脉栓塞化疗的生存获益均由肿瘤的控制和对肝功能及患者的全身情况不良反应确定。对于一些患者，试图减少TACE对肝功能的影响，并延长TACE的间隔比降低血清AFP水平更重要[8]。研究血清AFP水平对OS的影响，我们结合GGT和AFP，将患者划分为4个亚组。相比于独立预后因素例如肿瘤大小，GGT，腹腔积液，将血清GGT和AFP组合，借助OS曲线的分析来预测患者的预后，具有更高的灵敏度度[9]。GGT是质膜结合异源二聚体酶，能够水解γ-谷氨酰胺键。但是GGT升高与BCLC中期肝癌患者接受TACE治疗的死亡率增加有关与否，尚不清楚。氧化应激和铂类药物GGT依赖抵抗的关系是最支持的假设[6]。

总之，血清GGT水平是肝动脉栓塞化疗治疗肝癌患者的有前途的和可行的预后因素，其作用机制还需要进一步的研究。

参考文献

[1]卫生部.原发性肝癌诊疗规范 (2011 年版) 〔J〕.临床肿瘤学杂志，2011，16(10)：929-946.

[2]赵琦，杨善美，张爱侠，等.胰源性与特发性门脉高压症的临床特点分析〔J〕.临床肝胆病杂志，2010，26(2)：208-209.

[3]车惯红，卢惠娟，李晓蓉，等.经肝动脉化疗栓塞术后肝癌患者的症状群比较分析〔J〕.护理学杂志(外科版)，2014，29(4)：15-18.

[4]金鑫，史宪杰，王茂强，等.大肝癌 58 例患者经肝动脉插管化疗栓塞降期治疗体会〔J〕.中华医学杂志，2012，91(14)：950-955.

[5]杨茂，郭志，司同国，等.动脉化疗栓塞联合 CIK 细胞过继免疫治疗对中晚期肝癌患者免疫功能的影响〔J〕.介入放射学杂志，2011，20(2)：116-119.

[6]刘桢，张涛，苏晓妹，等.肝动脉化疗栓塞联合微波消融治疗大肝癌的临床研究〔J〕.实用癌症杂志，2013，28(1)：64-67.

[7]尹正录，吴万垠，孟兆祥，等.经肝动脉灌注栓塞治疗 232 例原发性肝癌患者的临床分析〔J〕.实用癌症杂志，2011，26(5)：500-503.

[8]曾颖玲，毛惠南.血清 AFP，AKP 和 GGT 在肝癌化疗栓塞后的改变与预后的关系〔J〕.中国热带医学，2012，11(11)：1389-1389.

[9]沈剑平.AFP，AFU，GGT，ALP 及 CA19-9 联合检测对肝癌的诊断价值〔J〕.国际检验医学杂志，2012，33(10)：1179-1180.

(编辑：甘艳)

Predictive Value of Serum GGT for the Prognosis of Hepatocellular Carcinoma after

Transcatheter Arterial Chemoembolization

CHENLei，HEChangxia，DINGDequan.Ma'anshanPeople'sHospital，Ma'anshan，243000

【Abstract】ObjectiveTo investigate the predictive value of serum γ-glutamyl peptidase (GGT) for the prognosis of hepatocellular carcinoma (HCC) after hepatic arterial chemoembolization (TACE).Methods150 cases of the middle HCC patients received TACE.Overall survival (OS) were evaluated by Kaplan-Meier method.According to pretreatment GGT value，significant differences were evaluated by log rank method.Univariate and multivariate analysis was used in the study of prognostic factors.ResultsThe median follow-up period was 18.7 months.1-and 3-year survival rates of patients with normal GGT were 71.6% and 38.5%，and those with high GGT were 8.8% and 16.9% (P=0.002).Patients with high GGT had large tumors，high alpha-fetoprotein (AFP) and alanine aminotransferase levels，high GGT was an independent prognostic factor of OS (P=0.009)，other prognostic factors included tumor size and ascites.In addition，serum GGT in small hepatocellular carcinoma and normal AFP subgroups was associated with OS (P=0.013 and 0.041).ConclusionGGT level has important predictive value for the prognosis of HCC after TACE.Combined detection of AFP and GGT has better predictive value for efficacy of TACE.

【Key words】Hepatocellular carcinoma (HCC);Prognostic value;Serum γ-glutamyl peptidase (GGT);Hepatic artery embolization embolization(TACE)

(收稿日期2014-08-11修回日期 2014-12-02)

中图分类号：R735.7

文献标识码：A

文章编号：1001-5930(2015)04-0620-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.04.047