CA125、CEA、HE4与卵巢良恶性肿瘤的关系

刘群结

作者单位:244000 安徽省铜陵市立医院



CA125、CEA、HE4与卵巢良恶性肿瘤的关系

刘群结

作者单位:244000 安徽省铜陵市立医院

【摘要】目的探讨血清肿瘤标志物糖类抗原CA125、癌胚抗原(CEA)、人附睾蛋白4(HE4)与卵巢肿瘤性质、卵巢癌临床分期、组织学分型的相关性。方法分析卵巢癌和良性肿瘤患者的血清样本HE4抗原、CA125和CEA水平。利用研究结果预测恶性肿瘤的发生率和区分盆腔肿块的良恶性情况。比较各组血清HE4 和CA125表达水平、二者单项或联合检测卵巢癌的接收者工作特征曲线下面积(AUCROC)及其特异度为95%时的灵敏度。结果绝经后恶性肿瘤患者的HE4水平显著高于绝经前良性病变患者。CA125和年龄相结合， ROC曲线下面积达到0.677(95%CI：0.584～0.770，P=0.778)，而HE4+CA125+CEA与患者的年龄组合，ROC曲线下面积为0.797(95%CI：0.721～0.874，P=0.005)。通过调整卵巢恶性肿瘤风险(ROMA)临界值，绝经前患者的卵巢癌风险比例从36.99%提高到69.86%。结论相比CA125和年龄，将HE4、CA125、年龄和CEA组合起来，可以提高鉴别诊断卵巢癌和区分良恶性肿瘤的能力。

【关键词】HE4；CA125；CEA；卵巢癌

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:482～484)

过去卵巢癌鉴别诊断的技术依赖于超声探查[1]。然而，超声效果高度依赖于超声医师的技能，且其重现性差。血清肿瘤标志物如癌抗原125(CA125)在大多数卵巢恶性肿瘤中的水平很高，但CA125在非肿瘤相关的情况下也会升高[2]。因此需要探寻其他肿瘤标志物或者开拓新的诊断方法。本研究旨在探讨应用血清中的HE4、CA125、CEA和患者年龄来区分良恶性卵巢肿块的临床价值。

1材料与方法

1.1临床资料

收集我院在2010年至2014年间收治的卵巢癌患者的临床资料，其中侵袭性卵巢癌患者和卵巢交界性肿瘤患者共57例，良性盆腔肿块患者101例。纳入标准：25岁以上的女性患者，并接受了盆腔肿块分离手术。患者的平均年龄为(54.1±11.6)岁。

1.2样品和标记检测

在围手术期收集纯血液样品在室温下运输到中央处理实验室。离心、血清贮存于-80 ℃直至测定。样品提取和血清HE4浓度用两步免疫法测定。采用化学发光微粒子免疫分析法(CMIA)技术测定HE4抗原，该技术具有灵活的分析和定量优点。CA125和CEA的浓度采用相同的方法测定。

1.3统计学方法

采用SPSS 19.0软件分析数据。描述性统计资料表示患者基本临床特征，绝经前和绝经后妇女组间生物标志物水平的比较，采用Wilcoxon-Mann-Whitney检测。Logistic回归分析评估生物标志物水平与恶性肿瘤的相关性。ROC曲线下面积评估 HE4，CA125，CEA水平。评估妇女罹患卵巢恶性肿瘤风险(ROMA)的临界值。P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1卵巢良、恶性肿瘤生物标志物水平和ROMA风险

卵巢癌患者的HE4和CA125的中位数水平显著高于良性患者的血清水平(HE4：94.6/62.6 pmol/L,CA125：94.4/34.7 U/ml)(P<0.001)。绝经后妇女卵巢癌的HE4水平高于绝经前妇女(84.1/62.6 pmol/L，P=0.001)，但CA125和CEA水平没有显著差异。卵巢肿瘤生物标志物和ROMA风险见表1。

2.2ROMA临界值

ROMA临界值用于患者分类的灵敏度，特异性。绝经前妇女的ROMA临界值从7.4%上升到16.0%，绝经后妇女的ROMA临界值从25.3%上升到32.3%，此时正确分类的患者的比例为绝经前妇女将由36.9%增加至69.9%；绝经后妇女由65.88%增加至71.76%。见表2。

2.3生物标志物与恶性肿瘤的多因素分析

多因素logistic回归模型显示3个生物标志物和年龄与恶性肿瘤诊断存在相关性，见表3。

表1　卵巢恶性肿瘤生物标志物和ROMA风险(例，%)

注：ROMA：<7.4%为低风险的绝经前妇女，<25.3%为低风险的绝经后妇女。

表2　ROMA临界值和HE4，CA125，CEA和年龄

表3　生物标志物与恶性肿瘤的多因素logistic回归模型

总体而言，HE4与恶性肿瘤的存在呈显著的相关性(OR，95%CI：2.60，1.34～5.04)。绝经后患者中，HE4(OR，95%CI：4.17，1.36，12.77)与恶性肿瘤具有统计学相关性， 在绝经前患者中无统计学意义(OR，95%CI：2.13，0.87～5.20)。HE4+CA125+CEA的ROC曲线下面积大于CA125的ROC曲线下面积，即联合诊断更具有优势。相比于HE4和CA125，血清CEA的贡献相对较小。绝经前(AUC=0.692，P=0.255)与绝经后患者的(AUC=0.823，P=0.06)ROC曲线下面积之差不具有统计学意义。

3讨论

卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤，占妇科肿瘤的50%～70%。由于EOC早期(Ⅰ、Ⅱ期)缺乏典型临床表观。70%以上的患者在发现时已有腹腔内种植，而肝实质和(或)胸腔、颅内转移(Ⅲ、Ⅳ期)是导致较高病死率的主要原因。现阶段卵巢癌的诊断手段主要包括：①妇科三合诊；②阴式彩色B超；③血清CA125的检测；④计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、正电子发射断层扫描(PET或PET/CT)等。HE4 (human epididymis secretory protein 4,人附睾分泌蛋白4)[3]。1999年Schummer等发现HE4 mRNA在卵巢癌组织中高表达，而在癌旁组织中不表达。HE4在恶性肿瘤中的高表达多见于卵巢癌、子宫内膜癌，少见于肺腺癌及间皮瘤。CA125是应用最多的卵巢癌血清肿瘤标志物，特别是最常用于监测卵巢癌复发[4]。Ⅰ期卵巢癌患者仅有30%～50%>35 μ/ml，监测复发的灵敏度、特异性、阳性预测值分别为79%、95%、100%。1%健康妇女、3%良性卵巢肿瘤、6%非卵巢相关的良性疾病可有血清CA125水平升高。在子宫内膜异位症、盆腔结核、炎症等中CA125甚至高达50%～70%。HE4，CA125和年龄组合在一起显著提高鉴别诊断良、恶性盆腔肿块和EOC的能力[5]。新提出的ROMA临界值可将卵巢癌危险人群的百分比提高近一倍。在世界范围内，CA125、患者年龄和超声联合可以计算恶性肿瘤风险指数(RMI)，还可以估计卵巢肿块恶变的危险。与此相比，卵巢恶性肿瘤的发病风险模型(ROMA)引入了一种新的血清肿瘤标志物，且不依赖于超声辅助[6]。越来越多的研究表明HE4与CA125的组合比单独血清CA125诊断卵巢癌更具优势，但是也有不同的研究结果[7-9]。上述研究结果的差异是由于不同的实验室技术以及患者的体质差异造成的。研究对象包括非上皮性卵巢癌患者，晚期卵巢癌和交界性恶性卵巢肿瘤患者。已有的关于HE4诊断盆腔肿块的研究包含多例晚期(3或4期)卵巢癌患者。对于这些患者而言，HE4作为生物标志物具有一定的临床边际价值，因为恶性肿瘤风险可通过其他临床指标得以确认，例如腹膜结块、腹水。

本研究比较了卵巢癌患者术前HE4和CA125血清水平。其中一些盆腔肿块是上皮性卵巢癌(EOC)，其他是良性肿瘤。近日，两项meta-分析公布HE4在卵巢癌诊断中的运用。研究样本分别包括547和779例卵巢癌患者[10]。研究结果发现高龄妇女是盆腔肿瘤的危险人群，还发现手术探查会增加患者围手术期的风险。最近的一项meta-分析包括了11个研究中心的2878例盆腔肿块患者的数据，研究结果显示HE4在绝经后妇女体内的水平高于绝经前妇女。同样的，我们的数据表明，HE4+CA125+患者年龄联合诊断，将提高盆腔肿块的鉴别诊断准确率，特别适用于绝经后妇女人群。广为接受的ROMA主要从晚期卵巢癌的数据发展而来。经过其他研究小组的验证，通过ROMA临界值的调整，ROMA还可得到更好的运用，以便提高卵巢癌的鉴别诊断能力。

本研究虽取得一定的成果，在卵巢癌患者，连续测量HE4以评估手术和化疗后的HE4水平以及研究它在癌症复发中的的诊断具有一定的价值；但是存在一些不足之处，本研究缺乏随访和患者的生存资料；样本数量太小。

总之，相比CA125和年龄，将HE4、CA125、年龄和CEA组合起来，可以提高诊断卵巢癌和区分良恶性肿瘤的能力。

参考文献

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[2]陈玉梅,王丽,钟丽红,等.肿瘤标志物在卵巢癌早期诊断中的应用进展〔J〕.当代医学,2012,18(20):12-13.

[3]王英,黄文成,黄玲莎.血清肿瘤标志物联合检测在恶性肿瘤诊断中的临床应用〔J〕.现代肿瘤医学,2004,12(2):145-146.

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[5]李青,冯焕荣,杨毓琴.HE4,CA125 联合检测在卵巢癌诊断及鉴别诊断中的应用进展〔J〕.山东医药,2011,51(30):115-116.

[6]张旭,史小荣.联合检测肿瘤标志物在卵巢癌诊断中的应用进展〔J〕.中国当代医药,2013,20(10):23-24.

[7]陈立兰,狄文.肿瘤标记物在卵巢癌诊断中的研究进展〔J〕.国际妇产科学杂志,2012,39(4):348-351.

[8]宋晓翠,滕洪涛,张建海.联合检测血清HE4和CA125在卵巢癌早期诊断及病情监测中的价值〔J〕.实用医学杂志,2012,28(14):2380-2382.

[9]李留霞,张兰兰,李秀芳,等.六种肿瘤相关抗原自身抗体联合CA125检测对卵巢癌早期诊断的价值〔J〕.郑州大学学报(医学版),2013,48(2):238-242.

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(编辑：甘艳)

Relationship of CA125,CEA,HE4 and Ovarian Tumors

LIUQunjie.TonglingHospital,Tongling,244000

【Abstract】ObjectiveTo analyze the correlation of serum tumor markers CA125,CEA,HE4 and the nature of ovarian cancer,clinical stage,histological types.MethodsSerum CA125,CEA,and HE4 levels in ovarian cancer patients and benign tumor patients were analyzed.Use the results to predict malignancy and differentiate between benign and malignant pelvic masses cases.Serum CA125 and HE4 levels were compared,and single detection and combined detection of these 2 factors for AUCROCand sensitivity when specificity was 95%.ResultsHE4 level in postmenopausal women with malignancies was significantly higher than premenopausal women with benign lesions.CA125 and age combination area under the ROC curve was 0.677 (95% CI:0.584～0.770,P=0.778),whereas HE4+CA125+CEA and age combination of area under the ROC curve was 0.797 (95% CI:0.721 to 0.874,P=0.005).By adjusting the ROMA cut-off values,risk of ovarian cancer in premenopausal patients increased from 36.99% to 69.86%.ConclusionCompared with CA125 and age,combined detection of HE4,CA125,age and CEA,can provide high diagnostic value.

【Key words】HE4;CA125;CEA;Ovarian cancer

(收稿日期2014-09-24修回日期 2015-03-10)

中图分类号：R737.31

文献标识码：A

文章编号：1001-5930(2015)04-0482-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.04.003