盐酸氯卡色林的合成

韩 航，王超群，纪安成，张爱华南京工业大学药学院，南京 0009；江苏省药物研究所有限公司，南京 0009

盐酸氯卡色林的合成

韩 航1，王超群1，纪安成2*，张爱华2
1南京工业大学药学院，南京 210009；2江苏省药物研究所有限公司，南京 210009

以1-（2-溴乙基）-4-氯苯为原料，与1-氨基-2-丙醇反应，以氯化亚砜氯化取代，傅克烷基化成环，酒石酸拆分，最终成盐制得盐酸氯卡色林，总收率14.2%。

盐酸氯卡色林；合成；减肥药

盐酸氯卡色林（locaserin hydrochloride），化学名（R）-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂艹卓盐酸盐，是由美国Arena公司开发的一种新型治疗肥胖的药物，该药于2012年6月27日获美国FDA批准上市，是13年来FDA批准的首个减肥药物。

文献[1-5]报道了4条用于合成盐酸氯卡色林的合成路线：（1）以对氯苯乙醇为原料，经溴化、缩合、氯化后再傅克烷基化反应成环，拆分，最后成盐；（2）以对氯苯乙胺为原料经酰化、还原后再傅克烷基化反应成环，拆分，最后成盐；（3）以对氯苯乙酸酯为原料，经氨解、还原后再傅克烷基化反应成环，拆分，最后成盐；（4）以对氯苯乙酸为原料，经缩合、还原、氯化后再傅克烷基化反应成环，拆分，最后成盐。

本文参考文献 [1]，并对其合成工艺做出了改进，路线见图1：以1-（2-溴乙基）-4-氯苯为原料，与1-氨基-2-丙醇进行缩合后氯化、分子内傅克烷基化成环，经酒石酸拆分得到氯卡色林酒石酸盐，最后与浓盐酸作用成盐制得盐酸氯卡色林，总收率为14.2%。

1 仪器与试药

MP-S3熔点仪（日本柳本株式会社，温度计未校正）；JEOL JNM-ECP 300型核磁共振波谱仪（内标：TMS；室温）；Agilent 1100LC-MS型液质仪。

1-（2-溴乙基）-4-氯苯 （上海刘氏医药科技有限公司）；1-氨基-2-丙醇 （上海博湖生物科技有限公司）；其余试剂均为市售国产分析纯。

图1 盐酸氯卡色林的合成路线

2 合成方法

2.1 1-[2-（4-氯-苯基）-乙基氨基]-2-丙醇（2）

三口瓶中加入1-氨基-2-丙醇（37.55 g），55～60℃搅拌滴加化合物1（21.95 g），滴毕，于55～60℃搅拌反应，TLC监控，反应3 h后冷却至室温，依次加入40 mL水和40 mL甲苯，搅拌30 min后分液，水层用甲苯萃取20 mL×2，合并甲苯层浓缩至干，得淡黄色固体17.14 g，mp 67～68℃，收率80.2%（文献[1]产率74.9%）。

2.2 氯化[2-（4-氯-苯基）-乙基]-（2-氯-丙基）铵（3）

三口瓶中加入化合物2（17.09 g）、100 mL甲苯以及2 mL的N，N-二甲基乙酰胺，50～55℃搅拌滴加氯化亚砜（8.1 mL）。滴毕保温反应，TLC监控。反应5 h后冷却至室温。抽滤，4 mL甲苯淋洗，60℃鼓风干燥12 h，得白色固体16.00 g，mp 85～88℃，收率74.5%（文献[1]产率70.7%）。

2.3 8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂艹卓（4）

氮气保护下，三口反应瓶中加入化合物3（15.50 g）、三氯化铝（10.88 g），搅拌并升温至100℃反应，TLC监控。反应12 h后冷却至50℃，缓慢滴加50 mL水，再加入50 mL环己烷，30%氢氧化钠水溶液调节pH至13。分液，水相用20 mL环己烷萃取。合并水洗50 mL×2，浓缩至干，得黄色油状物10.26 g。所得油状物溶于38 mL的乙醇中，降温至0～5℃，滴加浓盐酸8.9 mL。滴完后于室温（20～25℃）下搅拌2 h，抽滤，得白黄色固体8.94 g。

将所得固体加入25 mL乙酸乙酯和25 mL水的混合液中，搅拌下再加入8.94 g碳酸钾。搅拌1 h后分液，水洗，干燥，抽滤后浓缩至干，得淡黄色油状物9.27g，收率82.1%。

2.4（R）-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂半酒石酸盐（5）

三口瓶中加入化合物4（9.27g）、30 mL丙酮，50℃搅拌滴加L-（+）-酒石酸（1.78 g）/2 mL水溶液。滴毕，加入少量晶种，于48～52℃搅拌3 h，自然降温至室温，反应液缓慢冷却至0℃，搅拌析晶3 h。抽滤，2 mL丙酮淋洗，60℃鼓风干燥得4.55 g白色固体。将所得固体加入30 mL丙酮和4 mL水中，搅拌升温至回流。待固体完全溶解后，将反应液自然冷却至室温后再缓慢冷却至0℃，搅拌析晶3 h。抽滤，2 mL丙酮淋洗，60℃鼓风干燥得5.08 g白色固体，mp 78～80℃，收率31.0%（文献[1]产率27.1%）。

2.5（R）-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂艹卓盐酸盐（6）

三口反应瓶中加入化合物5（5.00 g）、碳酸钾2.68 g、乙酸乙酯15 mL和水15 mL，搅拌1 h。分液，有机相水洗，浓缩至干，得无色油状物3.41 g。溶于30 mL乙醇中，冷却至0～5℃，滴加1.1 mL浓盐酸。滴完后升至室温，保温搅拌5 h，减压蒸干，加入6 mL乙醇，减压共沸除水，得白色固体。50℃下鼓风干燥12 h，得盐酸罗卡色林3.13 g，收率93.3%（文献[1]产率89.9%）。ESI-MS（m/z）：196.07[M+H]+；1HNMR（300 MHz，CDCl3）δH=9.97（br，2H），δH=7.26-7.07（m，3H），δH=3.62-3.57（m，2H），δH=3.47-3.42（2H，t，J=7.5 Hz），δH=3.05-3.00（m，2H），δH=2.91-2.84（m，1H），δH=1.50-1.47（3H，d，J=9 Hz）。

3 讨 论

本文参考文献[1]合成路线，在其基础上进行了多方面的改进：

①在缩合反应中，降低了反应温度，减少了高温所带来的副产物，进而提高了产率。

②在环合反应中，也降低了反应温度，同时也缩短了反应时间，为此减少副产物，提高了产率。另外在这一步增加了酸碱处理，可以得到纯度较高的产品；而原文献中所得产品纯度较低，不利于下一步反应。

③在成盐反应中，使用乙醇进行共沸除水，这解决了原文献中这一步产物带水纯度不高的缺点。

[1] Ulrich W,Frank P,Christoph S，et al.Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates related thereto:US,20090143576[P].2009-06-04.

[2] Brian M,Jeffrey M,James H,et al.Discovery and structure-activity of (1R)-8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-methy-1H-3-benzazepine(lorcaserin),aselective serotonin 5-HT2C receptor agonist for the treatment of obestity[J].J Med Chem,2008,52(2):305-13.

[3] Aytes S,Sengupta D,Smith B,et al.Process for preparing 3-benzazepines:WO,2005019179[P].2005-03-03.

[4] 汪 迅，李勇刚，吕兴红，等.氯卡色林盐酸盐的制备方法：中国，103333111[P].2013-10-02.

[5] Gharbaoui T,Tandel SK,Carlos M,et al.Process for preparing (R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates thereof:WO, 2008070111[P].2008-06-12.

Synthesis of Lorcaserin Hydrochloride

HAN Hang1,WANG Chao-qun1,JI An-cheng2*,ZHANG Ai-hua2
1School of Pharmaceutical Sciences,Nanjing Tech University,Nanjing 210009,China;2Jiangsu Provincial Institute of MaterlaMedica Co.,Ltd.,Nanjing 210009,China

In this paper,1-(2-bromo ethyl)-4-chlorobenzene was used as the start material to react with 1-amino-2-propanol.After Substitution,Friedel-Crafts alkylation and isomer resolution by means of tartaric acid,lorcaserin hydrochloride was prepared with the total yield of 14.2%.

Lorcaserin hydrochloride;Synthesis;Diet pills

R914.5

A

1673-7806（2015）01-045-02

韩航，男，硕士生，研究方向：新药的设计与合成E-mail:hanhang_is_me@163.com

*通讯作者纪安成，男，研究方向：抗肿瘤药物的设计与合成E-mail:jac_1982@163.com

2014-09-22

2014-09-25