儿童感染幽门螺杆菌的耐药性及治疗分析

卢华君，赵忠艳，陈旺强，朱欢，朱小舟，潘彤彤



儿童感染幽门螺杆菌的耐药性及治疗分析

卢华君，赵忠艳，陈旺强，朱欢，朱小舟，潘彤彤

【摘要】目的探讨儿童感染幽门螺杆菌(Hp)的耐药性及治疗情况，为儿童抗Hp治疗的药物选择提供参考。方法选取2013年6月—2014年5月在温州医科大学附属育英儿童医院确诊的Hp感染患儿163例，对其胃黏膜活检标本行Hp分离培养，采用E－test法对分离出的Hp菌株进行药敏试验。采用抽签法将患儿随机分为对照组(n =83)和观察组(n =80)，其中观察组采用奥美拉唑+阿莫西林+呋喃唑酮三联抗Hp治疗，对照组采用奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素三联抗Hp治疗，比较两种不同方案的根除率。结果共分离出Hp 67株，Hp对阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮、替硝唑和庆大霉素的耐药率分别为13.4%(58/67)、44.8%(30/67)、17.9%(12/67)、92.5%(62/67)、25.4%(17/67)。观察组患儿Hp根除率高于对照组〔85.0%(68/80)比72.3%(83/83)〕，差异有统计学意义(χ2=3.92，P＜0.05)。结论本地区儿童感染Hp对克拉霉素、替硝唑的耐药率较高，而对阿莫西林、呋喃唑酮、庆大霉素的耐药率相对较低。目前临床上采用奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素的标准三联抗Hp方案对大多数患儿仍然有效。对于标准方案根除失败或者对克拉霉素不能耐受的患儿，采用呋喃唑酮替代克拉霉素是一个有效的选择。

【关键词】儿童;幽门螺杆菌;耐药性;治疗

卢华君，赵忠艳，陈旺强，等.儿童感染幽门螺杆菌的耐药性及治疗分析［J］．中国全科医学，2015，18(31):3876－3880.［www.chinagp.net］

Lu HJ，Zhao ZY，Chen WQ，et al.Drug－resistance and treatment of helicobacter pylori infection in children［J］．Chinese General Practice，2015，18(31):3876－3880.

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染与儿童慢性胃炎及消化性溃疡密切相关，抗Hp已成为治疗儿童上消化道疾病的重要措施。根除Hp能明显改善胃黏膜炎症，加速溃疡愈合，防止复发。Hp根除率是评估抗Hp治疗效果的重要指标，目前推荐的质子泵抑制剂(PPI)联合两种抗生素的标准三联疗法也取得比较满意治疗效果［1］。由于抗菌药物广泛使用，Hp耐药性也日益严重［2］。临床上也出现了不少根除失败的病例，这就需要不断更新和改进治疗方案。而了解Hp的耐药性变化对选择正确的治疗方案非常关键。本研究通过对Hp感染患儿胃黏膜活检标本进行Hp分离培养及药敏试验鉴定，并对不同抗Hp治疗方案治疗儿童Hp感染的效果进行比较，旨在为本地区儿童抗Hp治疗的药物选择提供参考。

1　对象与方法

1.1研究对象选取2013年6月—2014年5月在温州医科大学附属育英儿童医院确诊的Hp感染患儿163例。纳入标准:(1)温州地区生活儿童;(2)有不同程度上消化道症状:反复腹痛、纳差、恶心、呕吐、嗳气、反酸、呕血或黑便等;(3)均接受胃镜检查、快速尿素酶试验(RUT)及胃黏膜Hp培养和组织病理学检查，RUT及组织病理学检查皆阳性判定为Hp感染。排除标准:(1)既往接受过根除Hp治疗患儿;(2)近2周内使用过抗生素或抑酸制剂患儿;(3)对青霉素过敏或存在红细胞葡萄糖－6－磷酸脱氢酶(G－6－PD)缺陷患儿。采用抽签法将患儿随机分为对照组(n =83)和观察组(n =80)，两组患儿性别、年龄、疾病分类及胃黏膜炎症严重程度间差异均无统计学意义(P＞0.05，见表1)，具有可比性。

表1　两组患儿一般情况比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2方法

1.2.1标本采集患儿均行电子胃镜检查，于胃窦部距离幽门3～5 cm处采取黏膜3块，其中一块立即行RUT，一块用福尔马林液固定后行组织病理学检查，一块装入含保存液的无菌离心管用于Hp培养。

1.2.2组织病理学检查胃黏膜切片后同时行HE染色和改良Giemsa染色，分别用于病理诊断和Hp检查。

1.2.3细菌培养和鉴定将RUT及组织病理学检查皆阳性患儿的活检胃黏膜研碎后均匀涂布于哥伦比亚血琼脂选择培养基(原料由法国生物梅里埃公司提供)，37℃微需氧环境〔含5%的氧气(O2)、10%的二氧化碳(CO2)、85%的氮气(N2)〕培养3 d。革兰染色阴性，形态弯曲或海鸥状，氧化酶、触酶均阳性者确定为Hp。

1.2.4药敏试验采用E－test药敏试纸条(法国生物梅里埃公司提供)对培养出的Hp行阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮、替硝唑及庆大霉素敏感性试验，最低抑菌浓度(MIC)≥1 mg/L判定为耐药菌株。

1.2.5治疗方法观察组采用奥美拉唑(由阿斯利康公司提供，批号201304030，每天0.6～0.8 mg/kg清晨顿服)+阿莫西林(由山东鲁抗医药股份有限公司提供，批号130531，每天30～50 mg/kg分3次餐后口服)+呋喃唑酮(由山西云鹏制药有限公司提供，批号20120225，每天3～5 mg/kg分3次餐后口服);对照组采用标准三联抗Hp方案治疗，即奥美拉唑(由阿斯利康公司提供，批号201304030，每天0.6～0.8 mg/kg清晨顿服)+阿莫西林(由山东鲁抗医药股份有限公司提供，批号130531，每天30～50 mg/kg分3次餐后口服)+克拉霉素(由杭州中美华东制药有限公司提供，批号130502，每天15～20 mg/kg分两次餐后口服)。疗程均为两周，疗程结束停药4周后复查胃镜，RUT和病理组织学检查皆阴性视为根除成功。

1.3统计学方法采用SPSS 10.0统计软件进行统计学分析，计量资料以(±s)表示，组间比较采用t检验;计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1 Hp培养及鉴定结果163例Hp感染患儿，共分离培养出Hp 67株，培养阳性率为41.1%(见图1、2)。

2.2 Hp耐药性结果Hp对阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮、替硝唑及庆大霉素的耐药率分别为13.4%、44.8%、17.9%、92.5%及25.4%(见表2)，且存在联合耐药菌株，对阿莫西林+克拉霉素、阿莫西林+呋喃唑酮的联合耐药率分别7.5%(5/67)、3.0%(2/67);但未发现对阿莫西林+克拉霉素+呋喃唑酮三重耐药菌株(见图3、4)。不同年份分离的Hp对阿莫西林和呋喃唑酮耐药率间差异有统计学意义(P＜0.05);而对克拉霉素、替硝唑和庆大霉素的耐药率间差异无统计学意义(P＞0.05，见表2)。

图1　Hp培养阳性结果Figure 1　Positive results of Hp germiculture

表2　不同年份分离的Hp对常用抗菌药物的耐药率比较〔耐药菌株(%)〕Table 2　Comparison of Hp drug resistance rate to common antibacterial agents in different years

图4　Hp药敏试验耐药结果Figure 4　Drug resistance results of Hp drug sensitive test

2.3抗Hp治疗结果观察组治疗后复查68例根除成功，Hp根除率为85.0%;对照组治疗后复查60例根除成功，Hp根除率为72.3%，两组比较差异有统计学意义(χ2= 3.92，P ＜0.05)。

3　讨论

Hp是从胃黏膜中分离出来的一种弯曲样革兰阴性菌。其菌体一侧的鞭毛提供强动力而能穿过胃黏液层，自身还能分泌过氧化物歧化酶和过氧化氢酶，并通过尿素酶水解尿素在菌体周围形成“氨云”保护层，从而抵抗人体内尿酸的杀灭，进而引起一系列消化道症状(如腹痛、纳差、恶心、呕吐、嗳气、反酸、呕血或黑便等)。随着病情的加重，Hp会破坏胃肠道壁层引起溃疡，严重时可引起癌变。因此，根除Hp是治疗儿童慢性胃炎等消化道疾病的重要环节。然而，随着抗菌药物的使用日趋增多，特别是不合理的使用，Hp会对抗菌药物产生不同程度的耐药，最终影响Hp根除治疗效果［5］。抗菌药物耐药已成为根除Hp治疗失败的主要原因［6］。Hp对抗菌药物耐药包括原发性耐药、继发性耐药或多重耐药，其中儿童感染Hp耐药多为原发性耐药，但继发性耐药临床也不少见。Hp对抗菌药物的耐药率不同地域存在差异，还与性别、年龄、疾病类型及药物使用等相关。因此，通过研究不同地区、不同人群感染Hp的耐药性对该地区的抗Hp治疗方案选择具有重要指导意义。

本研究通过对163例Hp感染患儿胃黏膜进行培养，成功分离出67株Hp，培养阳性率为41.1%。药敏试验发现，Hp对阿莫西林、呋喃唑酮和庆大霉素的耐药率均低于30%，而对克拉霉素、替硝唑的耐药率分别达44.8%和92.5%。本研究还发现Hp存在联合耐药现象，对阿莫西林与克拉霉素、阿莫西林与呋喃唑酮的联合耐药率分别为7.5%、3.0%;但未发现有阿莫西林、克拉霉素和呋喃唑酮三重耐药菌株。通过与本地区2002—2003年分离的Hp对部分抗菌药物耐药性比较发现，本次分离的Hp对阿莫西林和呋喃唑酮的耐药率下降，对替硝唑、克拉霉素和庆大霉素的耐药率则变化不大。提示Hp耐药菌株可能会随着时间变化而有所不同。

阿莫西林主要通过与细菌青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins，PBP)结合，使转肽酶失活，干扰细菌细胞壁的合成，使细菌死亡。一般细菌产生耐药主要与β－内酰胺酶的合成、PBP的变异、细胞膜的通透性降低等有关。然而在对阿莫西林耐药的Hp菌株中尚未发现β－内酰胺酶，这提示Hp对阿莫西林耐药与β－内酰胺酶无关。因此青霉素结合蛋白基因的突变可能是引起Hp对阿莫西林耐药的主要原因。国外有研究发现，PBP1突变以及PBP1保守序列及邻近序列的多重突变，能够降低Hp对阿莫西林的敏感性，从而产生耐药［7］。PBP1基因中存在6个突变位点，而PBP2、PBP3基因中分别存在4、2个突变位点，这些位点可单独或同时发生突变，这都可使Hp对阿莫西林产生耐药［8－9］。国外文献报道，Hp对阿莫西林耐药率在亚洲、非洲及南美洲高达6%～59%，而在欧洲却只有0～2%［10］。

克拉霉素通过与细菌核糖体紧密结合，作用于Hp核糖体的23SrRNA的可变区，使多肽转移酶活性受抑制，从而阻止细菌蛋白质的合成，达到杀菌作用。克拉霉素在胃内酸性环境中具有性质稳定、生物利用度高的优点，是目前抗Hp治疗方案中的一线用药。但随着克拉霉素在临床上的广泛使用，Hp对克拉霉素耐药率也逐渐增高。23SrRNA基因突变是Hp对克拉霉素产生耐药的主要机制［11］。由于Hp的23SrRNA可变区发生突变，致使Hp与克拉霉素亲和力减弱，不能抑制多肽转移酶活性和阻止细菌蛋白质的合成而导致耐药。自1996年首次报道发现耐克拉霉素Hp菌株以来，世界各地都有克拉霉素耐药菌株发现，其中欧洲各国儿童克拉霉素耐药株都超过15%［12］。虽然Hp对克拉霉素的耐药率在不同国家和地区不尽相同，但总的来说，耐药率较高，且有迅速上升趋势［13］。

Hp对抗菌药物原发性和获得性耐药的产生常导致临床治疗失败。本研究中的患儿均未接受过根除Hp治疗且近2周内未使用过抗菌药物和抑酸制剂，其耐药性属于原发耐药。阿莫西林和克拉霉素是目前推荐根除Hp方案中主要抗菌药物。虽然本研究中Hp对阿莫西林和克拉霉素的耐药率分别为13.4%、44.8%，但本研究还发现采用奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素的标准三联抗Hp方案根除率可达到72.3%。提示标准三联抗Hp方案在儿童抗Hp治疗中仍有比较好的效果。

替硝唑为咪唑类药物，其杀菌活性不受胃酸影响，在胃内具有高抗菌活性和高稳定性，因此成为治疗Hp感染的主要药物之一。其抗菌机制在于硝基咪唑能被厌氧或微需氧菌的硝基还原酶还原成亚硝基和羟胺，他们具有细胞毒性，作用于细菌核酸、蛋白质以及其他靶物质，导致DNA双螺旋结构不稳，最终导致细菌死亡。Hp替硝唑的耐药机制目前还不是非常清楚，有研究者认为主要是由于Hp的基因如rdxA、frxA、rdxB、porA和porB等突变所致［14］。本研究发现本地区本次分离的Hp菌株与2002—2003年分离的菌株对替硝唑的耐药率均高达90%以上。提示替硝唑不适宜用于本地区的抗Hp治疗。

本研究中分离出的Hp菌株对庆大霉素的耐药率为25.4%，与2002—2003年相比无差异。虽然目前庆大霉素在成人通常用于消化道感染及慢性胃炎治疗，口服庆大霉素治疗儿童细菌性肠炎也通常能取得比较理想的效果，但由于其潜在的耳毒性和肾毒性，儿童应用庆大霉素抗Hp治疗还缺乏经验。喹诺酮类药物通过抑制细菌DNA螺旋酶而抑制DNA的合成，从而达到快速杀菌作用。但由于该类药物对儿童软骨发育存在潜在风险，所以儿童抗Hp治疗不选择喹诺酮类药物。

呋喃唑酮为硝基呋喃类抗菌药，其作用机制为干扰细菌氧化还原酶从而阻断细菌的正常代谢。呋喃唑酮对Hp具有较强的杀灭作用，近年来被应用于抗Hp治疗的一线或补救治疗方案中，且取得了很好的治疗效果。国内报道的Hp对呋喃唑酮耐药率普遍较低，福州地区为6.35%，浙江金华地区为7.18%，而石家庄地区的报道则未发现对呋喃唑酮耐药的Hp临床菌株［15－16］。本研究分离的Hp对呋喃唑酮的耐药率为17.9%，相对来说是比较低的耐药率。

由于克拉霉素口味较苦且部分患儿服用后容易出现腹痛、呕吐等胃肠道反应，从而导致抗Hp治疗时部分患儿不能耐受。加上近年来克拉霉素耐药菌株的增多，呋喃唑酮成为替代克拉霉素治疗儿童Hp感染或作为根除失败病例的补救治疗药物。本研究发现观察组采用奥美拉唑+阿莫西林+呋喃唑酮治疗的Hp根除率为85.0%;而采用奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素的标准三联抗Hp方案根除率为72.3%，两组间有差异。提示对于克拉霉素耐药或不能耐受克拉霉素治疗的患儿，呋喃唑酮是一个比较不错的选择。由于呋喃唑酮在儿童使用的经验不多，其安全性有待进一步研究，但对于红细胞葡萄糖6－磷酸脱氢酶缺乏症者应禁用。

综上所述，本地区儿童感染Hp对克拉霉素、替硝唑耐药率较高，而对阿莫西林、呋喃唑酮、庆大霉素耐药率相对较低。目前临床上采用奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素的标准三联抗Hp方案对大多数患儿仍然有效。对于标准方案根除失败或者对克拉霉素不能耐受的患儿，采用呋喃唑酮替代克拉霉素是一个有效的选择。在有效保障安全性的前提下，采用奥美拉唑+阿莫西林+呋喃唑酮作为根除Hp治疗的首选方案甚至能获得更高的根除率。但限于本研究的样本及可能存在的地域差异，有待多地区联合协作及更大样本的进一步研究证实。

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本文链接——各种幽门螺杆菌(Hp)检测方法的特点

Hp检测方法包括侵入性和非侵入性两类。侵人性方法依赖胃镜检查及胃黏膜组织活检，包括快速尿素酶试验(rapid urease test，RUT)、胃黏膜组织切片染色和胃黏膜Hp培养、核酸检测等。非侵入性检测方法包括尿素呼气试验(ureabreath test，UBT)、粪便Hp抗原检测(Helicobacter pylori stool antigen，HpSA，or stool antigen test，SAT)和血清Hp抗体检测等。除了血清抗体检查，其他检查前均需停质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)2周、抗生素和铋剂4周。

1 RUT

灵敏度75%～100%，特异度84%～100%，其操作简便、费用低、省时，但检测结果易受试剂pH值、取材部位、组织大小、细菌量及分布、观察时间、环境温度和胃炎严重程度等因素影响，故存在结果假阴性的情况。同时取两块组织进行检测(胃窦和胃体各1块)可以提高检测敏感性。

2组织学检测

灵敏度66%～100%，特异度94%～100%，检测Hp的同时，可对胃黏膜病变进行诊断(HE染色)，是唯一能确诊Hp感染同时判断其损伤程度的方法，但Hp在胃内呈灶性分布，其检出率易受取材部位及大小、细菌数量及一些疾病，如消化道出血、胃黏膜萎缩等的影响。

3 Hp培养

灵敏度55%～96%，特异度100%，是诊断Hp现症感染的“金标准”，Hp培养可进行药敏试验和细菌学研究。但复杂、耗时，需一定实验室条件，标本转送培养需专门的转送液并保持低温。

4 UBT

灵敏度75%～100%，特异度77%～100%，可反映全胃Hp感染状况，不会出现因细菌灶性分布而造成的假阴性结果。13C尿素呼气试验无放射性，适用于儿童，可用于诊断Hp现症感染，还可用于治疗后的复查。

5 SAT

灵敏度97%～98%，特异度95%～100%，检查时不需要口服任何试剂，是唯一一项诊断准确性不受患儿年龄影响的无创性检测方法。该方法的准确性可与UBT相当。可用于Hp治疗前诊断和治疗后复查。

6血清抗体检测

灵敏度50%～100%，特异度70%～98%，检测的抗体反映一段时间内Hp感染情况，Hp根除后血清抗体可以维持很久，因此不能用于诊断现症感染，多用于流行病学调查。

7分子生物学检测

可用于检测粪便或胃黏膜组织等标本。其中聚合酶链反应试验(polymerase chain reaction，PCR)应用较为广泛。目前主要用作分子生物学及分子流行病学研究，尤其适用于菌株的DNA分型、耐药基因突变的检测。

(来源:儿童幽门螺杆菌感染诊治专家共识)

·个案报告·

作者单位:325027浙江省温州市，温州医科大学附属育英儿童医院

Drug－resistance and Treatment of Helicobacter Pylori Infection in Children

LU Hua－jun，ZHAO Zhong－yan，CHEN Wang－qiang，et al.The Affiliated Yuying Children's Hospital，Wenzhou Medical University，Wenzhou 325027，China

【Abstract】Objective To Investigate the antibiotic resistance and treatment of Helicobacter pylori(Hp)infection in children and provide references for drug choice in the treatment.MethodsWe enrolled 163 children who were definitely diagnosed with Hp infection in the Affiliated Yuying Children's Hospital of Wenzhou Medical University from June 2013 to May 2014.Hp strains were isolated from gastric mucosa biopsy specimens and cultured.E－test method was employed to conduct drug sensitive test on the Hp strains.Lot drawing method was employed to randomly divide the children into control group(n =83)and observation group(n = 80).The observation group was administrated with omeprazole + amoxicillin + furazolidone，and the control group was administrated with omeprazole + amoxicillin + clarithromycin.Comparison was made between the two therapies.Results A total of 67 strains of Hp were isolated successfully，and resistant rates to amoxicillin，clarithromycin，furazolidone，tinidazole and gentamicin were 13.4%(58/67)，44.8%(30/67)，17.9%(12/67)，92.5%(62/67)and 25.4%(17/67)，respectively.Observation group was higher than control group in the eradication rate of Hp〔85.0%(68 /80)vs.72.3%(60/83)〕(χ2=3.92，P＜0.05).ConclusionHp infectin in children in Wenzhou has high drug resistance rate to clarithromycin and tinidazole，but has relatively low drug resistance rate to amoxicillin，furazolidone and gentamicin.Currently，the therapy of omeprazole + amoxicillin + clarithromycin is still effective in the treatement of Hp infection in children.For the children with Hp infection who have failed in standard regimen or have no tolerance for clarithromycin，furazolidone is a better choice than clarithromycin.

【Key words】Child;Helicobacter pylori;Drug resistance;Treatment

(收稿日期:2015－07－12;修回日期:2015－09－20)(本文编辑:崔沙沙)

通信作者:卢华君，325027浙江省温州市，温州医科大学附属育英儿童医院;E－mail:643267991@ qq.com

【中图分类号】R 725.73

【文献标识码】A

doi:10.3969/j.issn.1007－9572.2015.31.025