替米沙坦联合 -硫辛酸对2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝胰岛素抵抗的改善作用

乔旭霞，秦利亮

（重庆市巴南区人民医院，重庆 401320）

替米沙坦联合 -硫辛酸对2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝胰岛素抵抗的改善作用

乔旭霞，秦利亮

（重庆市巴南区人民医院，重庆 401320）

目的 探讨替米沙坦联合 -硫辛酸改善2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者胰岛素抵抗的效果。方法 将62例2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者随机分为对照组和观察组，对照组采用格列美脲治疗，观察组在此基础上加用替米沙坦联合 -硫辛酸干预治疗，均治疗8周。观察患者治疗前后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白，以及血压、血脂等基础指标的变化情况，检测和计算两组患者胰岛素和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。结果 与治疗前相比，两组患者胰岛素、HOMA-IR和血脂以及空腹血糖水平、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白浓度明显降低（P＜0．05），且观察组较对照组下降更明显(P＜0．05)。两组患者血压有下降趋势，观察组虽更明显，但无统计学差异（P＞0．05）。结论 替米沙坦联合 -硫辛酸较单用格列美脲方案，能明显改善胰岛素抵抗效应，且对血压等基础指标影响较小，安全性及耐受性较佳。

替米沙坦； -硫辛酸；2型糖尿病；非酒精性脂肪肝；胰岛素抵抗

近年来，2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）的 发病率呈逐年升高趋势，普通成人NAFLD患病率10% ～30%，10年内肝硬化发生率高达25%[1]。目前认为，胰岛素抵抗在T2DM合并NAFLD患者疾病进展中具有重要意义[2]。替米沙坦在调节糖代谢、控制胰岛素抵抗方面具有一定效果[3]，但用于治疗T2DM合并NAFLD的报道罕见；α-硫辛酸是一种高效的抗氧化剂，具有逆转胰岛素抵抗等作用；目前未见两种药物联用的报道。本试验中采用替米沙坦联合α-硫辛酸治疗T2DM合并NAFLD，观察患者胰岛素抵抗指数的变化情况，旨在为临床治疗提供新思路。

1 资料与方法

1．1 一般资料

选择我院2012年6月至2014年6月收治的初诊T2DM合并NAFLD患者62例，其中男36例，女26例；年龄38～71岁，平均（54．6±10．7）岁。所有患者均遵循自愿原则并签署知情同意书，同时试验内容报医学伦理委员会并获批准。诊断标准：糖尿病诊断依据 1998年世界卫生组织的糖尿病诊断及分型标准；NAFLD诊断依据2010年中华医学会内分泌学分会关于《非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识》的诊断标准[4]。排除标准：服用可能引起肝功能损害的药物，如糖皮质激素、雌激素、胺碘酮等；伴随全身疾病继发的脂肪肝，如全胃肠外营养、炎症性肠病、甲状腺功能减退等；除外其他原因所致的肝功能损害，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝胆来源肿瘤、感染及胆道疾病。随机将62例患者分为对照组和观察组，各31例。两组患者一般资料比较，无统计学差异（P＞0．05），具有可比性。

1．2 治疗方法

所有患者在血糖动态监测前提下均常规使用格列美脲片（赛诺菲＜北京＞制药有限公司，国药准字 H20057673，规格为每片1 mg）控制血糖，起始剂量为1．25 mg，根据血糖情况调整剂量，不限疗程；此外，加强患者健康教育，培养良好的饮食与运动习惯。观察组在此基础上加用α-硫辛酸和替米沙坦，其中α-硫辛酸注射液（卫材药业有限公司，国药准字 H20050385，规格为每支12 mL∶300 mg）600 mg／d，静脉滴注 2～3周，出院后改为口服α-硫辛酸片（山东齐都药业有限公司，国药准字H20053854，规格为每片200 mg）600 mg／d序贯治疗，替米沙坦片（山西创隆制药有限公司，国药准字H20050837，规格为每片40 mg）40 mg／d，两药均口服8周。

1．3 检测指标

分别于治疗前和治疗8周结束时，抽取外周血检测受试患者的空腹血糖、餐后2 h血糖。免疫比浊法检测治疗前后糖化血红蛋白浓度。血浆胰岛素采用放射免疫法测定，计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG(mmoL／L)×空腹胰岛素(mU／L)／22．5。疗程结束前后于相同时间点卧位测量受试患者血压并观察治疗前后血脂变化情况。

1．4 统计学处理

采用SPSS 19．0软件进行统计学分析，计量资料数据以±s表示，采用独立样本 t检验。P＜0．05表示差异有统计学意义。

2 结果

结果见表1和表2。治疗期间，对照组出现1例轻度食欲减退伴恶心，观察组有1例轻度恶心，其余无严重不良反应。考虑是格列美脲所致，降低剂量使用后恶心减轻，患者耐受性改善。

表1 两组患者糖代谢相关指标、血压及血脂水平比较（±s，n=31）

表1 两组患者糖代谢相关指标、血压及血脂水平比较（±s，n=31）

注：与本组治疗前相比， P＜0．05；与对照组治疗后相比， P＜0．05。表2同。

组别 空腹血糖（mmol／L） 餐后2 h血糖（mmol／L） 糖化血红蛋白（%） 血压（收缩压／舒张压，mmHg） 三酰甘油（mmol／L） 总胆固醇（mmol／L）对照组观察组治疗前7．98±1．25 7．88±1．43治疗后5．19±1．13 4．85±1．31治疗前18．13±2．97 17．84±3．69治疗后11．05±1．83 9．76±2．01治疗前8．63±1．13 8．92±1．18治疗后7．13±0．99 6．54±1．14治疗前129±10／74±6 127±11／76±7治疗后113±16／75±10 120±12／73±9治疗前2．77±0．55 2．73±0．43治疗后2．25±0．98 2．19±1．06治疗前5．41±0．53 5．67±0．63治疗后3．47±1．09 3．56±0．98

表2 两组患者外周血胰岛素变化情况（±s，n=31）

表2 两组患者外周血胰岛素变化情况（±s，n=31）

组别 胰岛素抵抗指数 胰岛素（mU／L）对照组观察组治疗前6．22±1．21 6．18±1．28治疗后4．87±1．44 4．41±1．13治疗前13．56±3．87 13．14±3．91治疗后5．87±1．04 4．53±1．21

3 讨论

T2DM合并NAFLD的发病原因暂不明确。目前认为，其发生与T2DM患者胰岛素抵抗有关，即由胰岛素抵抗及其继发的糖、脂代谢紊乱而导致全身多系统损害[5]。故治疗优先需要解决的是改善胰岛素抵抗、控制代谢紊乱，而逆转肝脂肪变性则是次要目标[6]。替米沙坦可有效控制血压，减轻心肌重构、延缓动脉硬化及减少房颤的发生。此外，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物在改善胰岛素抵抗方面也有一定的疗效[7]，在改善糖代谢紊乱方面有明显优势。此外，其降压效果较缓和，患者耐受性好。目前认为，在NAFLD发病过程中脂质过度氧化参与疾病发生和发展的重要过程[8]。因此，有效抑制体内富脂质细胞的氧化反应也是治疗的重要方面。α-硫辛酸是高效的氧化-还原双相应激抑制剂，在清除体内多种反应性氧自由基的同时，还具有还原人体内的抗氧化系统，增强机体抗氧化能力的作用[9]。α-硫辛酸可逆转胰岛素抵抗，修复受损的胰岛B细胞，缓解和修复炎症反应[10]。

本研究结果显示，两组患者血糖、餐后2 h血糖、血胰岛素及胰岛素抵抗指数较治疗前均明显降低，且观察组下降更明显，表明替米沙坦联合α-硫辛酸能通过改善机体的过度氧化状态而改善胰岛素抵抗。此外，观察组治疗后血压均值较对照组虽有下降趋势但组间无明显差异。同时，两组患者也未见明显头晕、乏力等低血压症状，这可能与ARB类药物降压机制有关。高血压患者多伴有肾素-血管紧张素系统的高代谢状态，而针对该系统的ARB和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物可降低这种持续性的高代谢状态。对于血压正常的人群，该类药物对血压影响较轻。另外，两组患者经治疗后血脂均明显下降，但组间无明显差异。提示对于T2DM合并NAFLD患者，有效地控制胰岛素抵抗可阻断继发代谢紊乱的上游路径。

综上所述，替米沙坦联合α-硫辛酸可有效降低T2DM合并NAFLD患者对胰岛素的抵抗作用。但本研究样本量样本还不够大，也不是多中心临床试验，药物联用的作用机制和长期作用仍有很多值得探讨的地方，需要进一步研究。

[1]董春萍，吴贵福，李晓燕，等．2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者丙氨酸氨基转移酶水平与颈动脉粥样硬化的相关性[J]．西安交通大学学报：医学版，2013，34(4)：512-515．

[2]范 慧，张鹏睿，徐 援．2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝与胰岛素抵抗及心血管病变发生的关系研究[J]．中国全科医学，2011，14(2)：147-150．

[3]葛建彬，邹 云，顾锦华．替米沙坦对2型糖尿病合并高血压患者血清APN、TNF- 及胰岛素抵抗的影响[J]．实用药物与临床，2012，15(12)：779-781．

[4]中华医学会内分泌学分会肝病与代谢学组．中华医学会内分泌学分会“非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识”[J]．中华内分泌代谢杂志，2010，26(7)：531-534．

[5]姜春艳，李明珍，孙丽荣．2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者临床特征及相关因素分析[J]．中国慢性病预防与控制，2012，20(2)：189-191．

[6]李晓红，王 瑶，董利平．2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的胰岛素、血脂及脂联素的变化[J]．山东医药，2008，48(7)：86-87．

[7]刘江奎，沈毅慧，刘祥川，等．替米沙坦对非酒精性脂肪性肝炎大鼠的保护作用及其机制[J]．中华肝脏病杂志，2011，19(8)：614-618．

[8]宁冬梅，王 莉，何 民．2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者同型半胱氨酸及血脂特点分析[J]．中国实验诊断学，2011，15(11)：1 932-1 933．

[9]钱巧慧，冯 波，孙 梅． -硫辛酸对2型糖尿病氧化应激状态和内皮功能的影响[J]．临床内科杂志，2006，23(9)：600-601．

[10]闫国超，邵 云，秦小霞． 硫辛酸对肥胖大鼠糖脂代谢的影响[J]．中国实验诊断学，2012，16(6)：961-964．

Effect of Telmisartan Combined with α-Lipoic Acid on Insulin Resistance in Assisted Treatment of T2DM Complicating Non-Alcoholic Fatty Liver Disease

Qiao Xuxia,Qin Liliang
(Banan District People＇s Hospital,Chongqing,China 401320)

Objective To investigate the effect of telmisartan combined with α-lipoic acid on the insulin resistance in type 2 diabetes mellitus(T2DM)complicating non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)．M ethods 62 patients with T2DM complicating NAFLD were randomly divided into the control group and the observation group．The control group was treated by glyburide,while on this basis the observation group was added with the intervention of telmisartan combined with α-lipoic acid．The two groups were treated for 8 weeks．The basic indexes changes of fast blood glucose(FBG),postprandial 2 h glucose(2h PG),glycated hemoglobin,blood pressure and blood lipids were detected．The insulin and the homeostasis model assessment of insulin resistance(HOMA-IR)were calculated in the two groups．Result s The levels of insulin,HOMA-IR,blood lipids,FBG,2h PG and glycated hemoglobin after treatment in the two groups were significantly decreased compared with before treatment(P＜0．05),while which in the observation was more significant(P＜0．05)．The blood pressure showed the downward trend,while which in the observation was more significant,but without statistical difference (P＞0．05)．Conclusion The therapy of telmisartan combined with α-lipoic acid can more significantly improve the insulin resistant effect than single use of glyburide,moreover has little effect on the basic indexes of blood pressure,etc．and is safe and better tolerable．

telmisartan;α-lipoic acid;type 2 diabetes mellitus;non-alcoholic fatty liver disease;insulin resistance

R969.4；R972+.4

A

1006-4931(2015)05-0006-03

乔旭霞（1975-），女，大学本科，主治医师，研究方向为内分泌糖尿病的治疗，（电话）023-66215269；秦利亮（1964-），男，大学本科，副主任医师，研究方向为内分泌糖尿病的治疗，本文通讯作者，（电话）023-66237145。

2014-08-29)