前列地尔注射液干预显微外科术后血管危象的实验研究

查朱青，程春生

(河南省洛阳正骨医院手外显微外科，河南洛阳 471002)

通过对血管术后血栓发生率的测定，从全血高切黏度、全血低切黏度、全血黏度和红细胞刚性指数四个方面对血管危象的产生和预防进行研究，观察前列地尔的干预作用，研究报告如下。

1 资料与方法

1.1 分组 健康成年雄性SD大鼠180只，(300±50)g，购于哈尔滨医科大学实验动物中心。实验动物随机分为三组:模型组(生理盐水组)、肝素钠组、前列地尔组。每大组再按血管吻合术后处死动物的时间，随机分为30 min、24 h、3 d、7 d四组，每小组10只，共120只。

1.2 实验方法 模型动物麻醉:经适应性喂养1周后的SD大鼠，选用戊巴比妥钠腹腔给药，50 mg/kg，麻醉持续时间2～3 h，中途可加量1/3。

模型制作具体步骤:将麻醉后的大鼠颈部的毛剃净，仰卧位，四肢分开，固定于软木板上。用碘伏消毒液消毒皮肤，自颌下至胸骨体作正中切开皮肤，暴露并切断胸锁乳突肌，将胸骨舌肌及胸骨矢状肌切断或向内侧牵开，于气管旁颈动脉鞘内分出颈总动脉，用自动张开器撑开切口，游离颈总动脉，清除血管表面的结缔组织，一般不需剥离外膜。上血管夹及其固定架，切断血管，用肝素钠溶液冲洗血管断端管腔，血管吻合方法缝合血管，选用端端间断吻合法，用“11-0”无创尼龙线，缝合6～8针，手术显微镜放大10倍，吻合动脉后，先拆去远端血管夹再拆去近端血管夹，检查吻合口通畅情况，并用温盐水纱布湿敷止血，缝合皮肤。采用尾静脉注射方法，根据动物分组向大鼠体内注入前列地尔注射液、肝素钠注射液、生理盐水中的一种，各实验组注入等量药物。

1.3 检测指标 a)血液流变学指标:全血高切还原黏度、全血低切还原黏度、全血黏度、红细胞刚性指数。b)组织学观察:血管吻合后各时间点的血管吻合口是否通畅，伤口内血栓形成情况，以及按上述分组实验后各时间点取血管切片检查。1.4 统计方法 应用SPSS统计软件，检测结果采用t检验或χ2检验进行比较，P＜0.05为差异显著。

2 结 果

2.1 各组血管吻合口通畅率 结果显示肝素钠组和前列地尔组较模型组比较，血栓发生数、血管通畅率显著降低(P＜0.05);前列地尔组与肝素钠组相比，血栓发生数、血管通畅率差异无统计学意义(P＞0.05)(见表1)。

表1 各组大鼠血管吻合口通畅率比较

2.2 血液黏度检测各指标 每个时间点检测血液黏度各指标，前列地尔组均低于模型组。其中在30 min取样检测结果中，全血高切还原黏度和红细胞刚性指数，前列地尔组较模型组显著降低(P＜0.05);24 h取样检测结果中，全血低切还原黏度和红细胞刚性指数，前列地尔组较模型组显著降低(P＜0.05);3 d取样检测结果中，全血高切还原黏度、全血黏度和红细胞刚性指数，前列地尔组较模型组显著降低(P＜0.05);7 d取样检测结果中，全血高切还原黏度、全血低切还原黏度、全血黏度和红细胞刚性指数，前列地尔组较模型组均显著降低(P＜0.05)，7 d取样检测结果中，全血高切还原黏度和全血低切还原黏度，前列地尔组与肝素钠组相比，也显著降低(P＜0.05)，说明前列地尔较肝钠素可能会有更好的降低血液黏度的效果(见表2)。

表2 各组大鼠血液黏度的比较(±s)

表2 各组大鼠血液黏度的比较(±s)

组 别 全血高切还原黏度(mPa·s)全血低切还原黏度(mPa·s)全血黏度(mPa·s)红细胞刚性指数(%) 30 min模型组8.71±2.37 56.32±8.74 4.73±0.74 7.09±1.62 24 h模型组 7.88±1.47 66.70±11.80 4.55±0.42 6.05±1.72 3 d模型组 10.26±2.88 51.00±6.20 5.88±1.52 6.11±1.51 7 d模型组 5.37±1.23 48.80±7.10 4.06±0.52 6.36±1.14 30 min肝素钠组 8.11±0.75 61.67±8.47 4.44±0.30 5.94±0.721) 24 h肝素钠组 7.28±3.93 51.40±4.811) 4.08±0.71 5.33±2.92 3 d肝素钠组 8.43±2.921) 46.30±8.02 5.18±0.99 4.97±1.49 7 d肝素钠组 7.23±0.84 52.50±5.91 4.04±0.35 4.97±0.831) 30 min前列地尔组 7.07±1.911) 51.13±6.33 4.58±0.29 3.99±0.811) 24 h前列地尔组 7.46±1.37 41.80±2.251) 4.51±0.37 4.72±1.421) 3 d前列地尔组 7.89±2.241) 45.00±5.51 4.74±1.151) 4.77±1.531) 7 d前列地尔组 4.58±0.771)2) 40.50±4.561)2) 3.16±0.381) 3.57±0.651)注:1)代表与模型组相比，P＜0.05;2)代表与肝素钠组相比，P＜0.05。

2.3 扫描电镜观察 肝素钠组、前列地尔组相对于模型组，吻合口处纤维素覆盖，血小板黏附及内皮细胞修复上，总体差别不大。早期术后30 min、术后第7天时前列地尔和肝素钠抑制红细胞黏附略优于模型组，术后30 min、术后24 h、术后第3天前列地尔组血管吻合口内皮细胞生长覆盖优于肝素钠组和模型组。

3 讨 论

在显微外科手术中，尽管显微血管缝合技术和设备不断更新和发展，加之肝素钠等进行抗凝治疗，小口径血管吻合的通畅率显著提高，但有时仍会由于有血栓形成而导致移植或再植组织坏死。因此，探索更为有效防治吻合口并发症、提高小口径血管吻合通畅率、防治血栓的药物和方法是很有必要的。血液黏度是血液流变学研究的核心，它是血浆黏度、血细胞比容、红细胞聚集性、变形性等流变学指标的综合表现，当血流黏度增大时，血液的流动性变慢，易引起血栓性疾病［1］。

肝素钠是常用的抗血栓药物，可降低红细胞之间的凝集作用和对血管壁的附着作用，预防血管栓塞［2］。但肝素钠的使用在临床中要常考虑到其易引起全身出血等严重副作用，因此也无法持续保证肝素钠抗凝效果的稳定性［3-5］。

前列地尔注射液是以脂微球为药物载体的静脉注射用前列地尔制剂，由于脂微球的包裹，使前列地尔不易失活，具有易于分布到受损血管部位的靶向特性，从而发挥扩张血管［6］、抑制血小板凝集的作用。前列地尔有增加糖尿病大鼠血流的作用;能够抑制血小板聚集，有抑制血栓形成的作用;在血管内分布广泛，细胞摄取率高，能够使静脉血栓发生率明显下降，对静脉血栓发生有预防作用。

本研究显示，前列地尔较肝素钠能更好地预防血管危象的发生，更好地提高血管通畅率，降低血液黏度和红细胞刚性指数，进而降低血栓的发生率，减少血栓的形成，特别是在术后30 min时能有效降低血液黏度和红细胞刚性指数，尤其在7 d时，前列地尔在降低血液黏度和红细胞刚性指数效果最佳，且无出血倾向。前列地尔作用机制可能是其稳定的前列素环样结构，可提高细胞内环磷酸腺苷水平，使其具有扩张血管，增加血流量，抗血小板聚集的功能，从而起到改善局部血供，降低血液黏度的作用;另外前列地尔还可抑制中性粒细胞及单核细胞活性［7-8］，抑制慢性炎症反应。前列地尔能够改变血液流变学性质，降低血黏度，从而使血液从高凝状态向低凝状态转化，减少血栓形成机会［9］。前列地尔对血栓的防治、血液黏度降低的最优作用剂量和作用机制尚待进一步研究。

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