沙班类抗凝血药物研究进展

罗 西

(天津市胸科医院，天津 300051)



沙班类抗凝血药物研究进展

罗 西

(天津市胸科医院，天津 300051)

抗凝治疗在预防和治疗血栓栓塞性疾病中发挥着重要作用。沙班类是最经典的抗凝药物，近年来新的抗凝药物研究进展很快。新的抗凝药物的优点是：口服、使用方便；可用于肾功能不全患者；使用剂量较稳定，不需时时监测；出血不良反应小。利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、奥米沙班等为目前研究和临床应用较多的新的抗凝药物。

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血栓是人类健康的一大杀手，抗栓药物治疗范围广泛，包括急性冠脉综合征(ACS)、接受髋关节或膝关节置换术的患者静脉血栓栓塞(VTE)和房颤(SPAF)引起的中风等。血栓栓塞是深静脉血栓(DVT)形成和肺栓塞(PE)的统称，危险性较大的是已经接受了全髋关节置换手术(THR)或全膝关节置换手术(TKR)等矫形外科手术的病人[1]。一般人群静脉血栓发病率为0.05%～0.2%。临床研究表明，接受全髋置换术、全膝关节置换术和髋部骨折手术的患者，如果没有预防血栓的治疗，深静脉血栓的发生率分别为42%～57%、41%～85%和46%～60%。

抗血栓药物按作用机制分为抗凝血药物、抗血小板药物和直接溶血栓药物等。其中抗凝血药物是通过影响凝血因子，从而阻止血液凝固过程的药物，临床主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗[2]。抗血栓药物市场销售额整体下滑，但口服抗凝血药物市场将会增长。2011年，主要的抗血栓药物全球销售额为160亿美元，到2017年销售额将下降至116亿美元。而口服抗凝血剂销售额恰恰相反，预计会从2011年的8亿美元增长到2017年的48亿美元，年复合增长率达到33.1%。

沙班类口服抗凝药物是凝血Xa因子抑制剂，该因子是凝血级联反应中的关键调节因子，可促进血栓形成[3]。目前，有数个口服Xa因子抑制剂已批准上市，包括Bayer和Johnson & Johnson公司的利伐沙班(rivaroxaban)、Bristo1-Myers Squibb和Pfizer公司的阿哌沙班(apixaban)，日本三共制药株式会社的甲磺酸依度沙班(edoxaban)以及处于Ⅲ期临床阶段 Sanofi-Aventis公司奥米沙班(otamixaban)。由于新型口服抗凝血药物具有使用方便、可用于肾功能不全患者、剂量较稳定、不需时时监测出血症状、不良反应小等优点，将有可能取代传统抗凝药华法林。

1 利伐沙班

1.1 基本情况 利伐沙班为德国拜耳公司研制，商品名称 Xarelto,适应证为择期髋关节或膝关节置换手术成年患者[4]，以预防VTE；非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中的预防；成人PE的治疗及DVT和PE的预防，规格为每片10 mg，用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的VTE预防[5]。其化学结构式见图1。

图1 利伐沙班化学结构式

1.2 研发历程和相关评价 利伐沙班是一种口服Xa因子抑制剂，2008年9月16日首次在加拿大上市，有10、15和20 mg三种规格的片剂，用于静脉血栓形成[6]。2009年7月3日在中国上市，截止到2012年底，已经在全球120多个国家和地区获得批准上市[7]。2011年7月1日美国FDA 批准利伐沙班(10 mg片剂)用于预防接受膝关节或髋关节置换术后患者深静脉血栓形成，2012年11月2日FDA批准利伐沙班(15 mg和20 mg)新适应证，减少非瓣膜性房颤患者卒中和全身性栓塞的风险，治疗深静脉血栓，降低深静脉血栓和PE复发的风险[8]。

1.3 国内外市场 利伐沙班具有强大市场潜力，根据newport库数据显示，2011年和2012年，全球利伐沙班制剂销售额分别为1.14和5.67亿美元，增长率达到393.6%。2011年和2012年拜耳公司生产的利伐沙班分别占据了全球的74.85%和56.77%份额。2011年和2012年利伐沙班原料药使用量在美国、欧盟和其他国家呈大幅度增长，对比制剂销售额和原料药使用量可以发现，原料药使用量增长率与制剂销售额增长率不是完全呈线性相关，可能由于制剂价格变动引起的变化。见表1。Newport数据库检索到，全球共有30家利伐沙班原料药生产企业，其中中国5家。目前，我国医院用利伐沙班制剂都是来自拜耳医药保健股份公司进口的产品，2009—2012年我国22城市样本医院用药量分别达到274、1 637、4 560和8 597万元，用药金额逐年增长[9]。

表1 2011—2012年全球利伐沙班制剂销售额和原料药使用量情况

1.4 靶点作用的优势 凝血级联反应最终汇集到Xa因子而形成一个共同通路，Ⅱa因子在凝血反应中起核心作用，针对Xa因子和Ⅱa因子的抑制剂有良好的生物利用度，不存在与食物或药物的交叉反应，药物起效快，不良反应少[10]。(例如：华法林能导致致命性的出血，药代动力学特征难以预测，同时受药物之间的相互作用和个人不同的基因组成和饮食习惯的影响，医生难以确定用药剂量；肝素是一种注射用药，故该药只能用于住院病人或作为静脉栓塞的短期预防用药)[11]。这两种抗凝药物开发种类最多，应用前景也最为广阔。新型抗凝药物的出现为抗凝治疗提供了更多选择机会，临床显示，其各方面性能均优于传统抗凝药物,许多新药大规模的临床试验正在进行中[12]。同时，利伐沙班是口服给药，不仅使用方便，而且特别适用于长期用药[13]。

2 阿哌沙班

美国食品药品监督管理局(FDA)批准阿哌沙班用于降低非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞风险[14]。该药的商品名为Eliquis，由百时美-施贵宝(Bristol-Myers Squibb)和辉瑞(Pfizer)公司联合推出。Ⅹa因子抑制剂阿哌沙班的获批为房颤患者的治疗提供了又一种口服抗凝剂[15]。其化学结构式见图2。

图2 阿哌沙班化学结构式

依照该产品的使用说明书，推荐剂量为5 mg，2次/d；对于至少符合2项特征(年龄≥80岁，体重≤60 kg，血清肌酐≥1.5 mg/dl)的患者，则推荐使用小剂量2.5 mg，2次/d。此外，当与细胞色素P450 3A4(CYP3A4)和P-糖蛋白(P-gp)的强效双重抑制剂，比如酮康唑和克拉霉素联合用药时，也建议使用小剂量[16]。

率先于2011年获批的Ⅹa因子抑制剂利伐沙班(Xarelto，拜瑞妥)以及于2010年获批的直接凝血酶抑制剂达比加群(Pradaxa)[17]也适用于降低非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞风险。 FDA在声明中指出，阿哌沙班不应用于安装了人工心脏瓣膜或者因心脏瓣膜问题导致房颤的患者，因为这类患者没有被纳入该药的临床研究。此外，目前尚无任何药物能逆转阿哌沙班的抗凝效应[18]。

药效研究中，40只大鼠，分成四组，每组10只，灌胃给药，剂量分别为：阿哌沙班(10 mg/kg·d-1)、华法林(0.2 mg/kg·d-1)、利伐沙班(2 mg/kg·d-1)、羧甲基纤维素钠(5 mg/kg·d-1)给药进行7周。检查大鼠脑梗塞体积、出血量、凝血时间和免疫组化，采用酶谱分析,结果阿哌沙班优于其他药物[19]。

3 甲磺酸依度沙班

日本厚生省2014年 4月22日，批准了三共制药株式会社的Lixiana○R(甲磺酸依度沙班)在日本上市，规格为15和30 mg，用于预防骨科大手术后静脉血栓栓塞[20]，Lixiana○R系1次/d的口服抗凝血药，其活性成分依度沙班(edoxaban)能直接抑制凝血Xa因子，其化学结构式见图3。临床结果显示，Lixiana○R对全膝关节置换术、全髋关节置换术和髋骨骨折手术患者有良好的治疗益处。依度沙班还在进行多项全球临床试验，适应证有预防房颤患者中风，以及预防和治疗静脉血栓栓塞复发。正在进行的Ⅲ期AF-TMI试验，共入组21 000例患者[21]，评估依度沙班对房颤患者预防中风和全身性栓塞事件的作用。正在进行的VTE试验，共入组7 500例患者，评估依度沙班对静脉血栓栓塞的预防和治疗作用[22]。

图3 甲磺酸依度沙班化学结构式

在12个月的随访中，依度沙班非劣效标准治疗，其安全性优于阿哌沙班，与利伐沙班和阿哌沙班治疗静脉血栓栓塞症的结果相近。依度沙班临床试验也显示了这类药物的一项重要新特征，入选的1/3患者患有重度肺栓塞并导致右室功能障碍，经依度沙班治疗后病情好转，与华法林相比具有显著的优效性[23]。安全性数据还表明，依度沙班治疗组患者总共有5次脑内或腹膜后出血，而华法林治疗组有22次出血[24]。研究结果显示，在最严重的肺栓塞患者中，依度沙班的疗效较优，从而使患者更确信使用依度沙班可能有优势。迄今所收集的有关这3种口服Ⅹa因子抑制剂的数据表明，这3种药物全都“非劣效于标准的治疗，并且在安全性方面还优于标准治疗”[25]。但医生指出，这些新药还需要通过患者对治疗及生活质量的满意度，证明其安全、有效[26]。美国的医生和患者将常规使用这些药物治疗VTE或将其用在其他条件，比如抑制血块形成以及预防房颤患者发生卒中。随着人们对这类药物的了解增加和接受度的提高，他们的使用率也将逐渐增加，而取代华法林[27]。

4 奥米沙班

奥米沙班(otamixaban)是一种高选择性、可逆的凝血Xa因子抑制剂，为Sanofi-Aventis公司开发，目前处于Ⅲ期临床阶段[28]。其化学结构式见图4。和其他药物比较，奥米沙班是静脉给药，耐受良好，不受性别年龄限制。静脉给药后药物充分进入血浆中，因而带有靶向作用，清除迅速，与其他药物的相互作用较少，可协同用药。奥米沙班经肾脏排泄的药量不足25%，因此用于肾功能损害患者时无需调整剂量。Ⅱ期临床试验显示，中等剂量奥米沙班使得心肌梗死或其他缺血性并发症的发生率相对于标准抗凝治疗下降了40%[29]。

图4 奥米沙班的化学结构式

奥米沙班的治疗周期7 d，出血事件并无增加。此外，奥米沙班起效快，半衰期仅为30min。这说明奥米沙班抗凝作用消除也快。奥米沙班的这一特征对于急性冠脉综合征的侵入性治疗非常有用，奥米沙班是凝血Xa因子的直接抑制剂，在急性冠脉综合征患者中，被视为急性抗凝治疗的基石，奥米沙班不会导致血小板减少，因此无需进行抗凝监测[30]。在一项前期剂量试验中，36个国家的196个医疗中心共纳入急性冠脉综合征患者3 241例，受试者被随机分配至接受奥米沙班治疗组或由普通肝素加依替巴肽(eptifibatide)组成的标准抗凝治疗对照组。试验结果显示，两种小剂量奥米沙班的抗凝作用不够强，大剂量的奥米沙班导致的重大或轻微出血性并发症都显著多于标准治疗。但两种中等剂量的奥米沙班使得死亡、复发性心肌梗死或其他缺血性并发症的发生率相对于标准抗凝治疗下降了40%。在0.10 mg/kg·h-1和0.14 mg/kg·h-1这两种剂量下，出血性发生率与标准抗凝治疗组相似。奥米沙班经肾脏排泄的药量不足25%，因此用于肾功能损害患者时无需调整剂量[31]。奥米沙班为一种直接Xa抑制剂,起效迅速,半衰期短。临床研究显示,与普通肝素(UFH)相比,本品不会增加紧急冠状动脉介入术的患者出血的风险;与UFH相比,本品可显著降低非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者死亡、心肌梗死和严重复发的局部缺血事件发生,且未见严重出血发生[32]。目前,一项对本品治疗不稳定型心绞痛或非ST段抬高型心肌梗死患者疗效进行评价的Ⅲ期临床研究正在进行中。

随着人口老龄化加剧，生活环境和饮食习惯的变化，全球心脑血管发病率和病死率逐年增加，对抗凝药物的需求也在加大。与传统的抗凝药物(如肝素、低分子肝素钙、华法林等)相比，沙班类口服抗凝药具有服用方便、安全性高特点。对改善患者的依从性和生活质量将有非常大的裨益。随着各大公司研发的深入，将会有更多的新型抗凝药物获准上市，为更多的患者带来福音。

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Research progress in Shaaban anticoagulant drug

Luo Xi

(Tianjin Chest Hospital, Tianjin 300051)

Anticoagulation therapy plays an important role in the prevention and treatment of thromboembolic disease. Shaaban is the most classic anticoagulant drugs and developing rapidly in recent years. They are orally available and used for patients with renal insufficiency. The predictable pharmacokinetics and pharmacodynamics characteristics of new anticoagulants may facilitate the vast majority of patients without routine laboratory monitoring. They imply an effective anticoagulation with low bleeding risk without major problems of interactions with other drugs. New anticoagulant drugs such as rivaroxaban， apixaban ，edoxaban and otamixaban are widely used in research and clinical application.

oral，anticoagulation，Shaaban，rivaroxaban,opixaban,edexaban,otamixaban

2014-07-23

R973+.2

A

1006-5687(2015)01-0051-04