中药治疗溃疡性结肠炎的实验研究进展＊

2015-02-22周泠，王钢

成都医学院学报 2015年5期

周泠，王钢

1.遵义医学院附属医院中医肛肠科（遵义 563000）；2.遵义医学院附属医院中医科（遵义 563000）

溃疡性结肠炎（UC）是一种发生于结肠黏膜及黏膜下层的非特异性炎症，主要临床症状为腹痛、腹泻、黏液脓血便及里急后重等，且往往反复发作，迁延难愈。现代研究［1－2］认为，UC主要与遗传、环境、感染、免疫等因素有关。由于UC治疗药物氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、微生态制剂等存在副作用大，易复发，耐药性增加等不足［3－4］，研制中药防治该病已成为当前研究的热点。现就近年来中药治疗UC的实验研究进展作一综述。

1 调节免疫功能

资料［5］表明，体液或细胞免疫功能的异常与UC发病密切相关。UC感染后血清IgA降低，IgG、IgM 升高；CD4＋升高，CD8＋降低，CD4＋/CD8＋比值升高，淋巴细胞转化率降低，因此，调节机体免疫功能可能是治疗UC的有效方法。

研究［6－12］发现，结肠灵（2001）治疗 UC 大鼠后其淋巴细胞转化率升高，IgG降低；加味柴芍六君颗粒能降低UC大鼠溃疡指数，升高CD3＋、CD4＋和CD8＋，降低CD4＋/CD8＋比值，改善UC大鼠T淋巴细胞亚群功能；八味锡类散能降低UC大鼠CD4＋，升高CD8＋，降低CD4＋/CD8＋比值；苏木水提取物能降低UC大鼠CD4＋和升高CD8＋，降低CD4＋/CD8＋比值，同时抑制IgG合成；巴柳氮钠能改善UC小鼠一般情况，减轻组织病理学变化，降低CD4＋及CD4＋/CD8＋比值，调节UC小鼠T淋巴细胞亚群比例；清胃理肠胶囊能改善UC大鼠结肠的病理变化，并调节其免疫功能，表现为UC大鼠CD4＋和CD8＋升高，CD4＋/CD8＋比值降低；白及愈疡汤治疗UC大鼠后IgG、补体C3升高；益脾涩肠丸能降低UC患者血清IgG、IgM；健脾灵、保元肠疡灵胶囊、秦艽椿皮汤等能降低UC大鼠血清IgG，升高总E－玫瑰花结形成率、活性E－玫瑰花结形成率、淋巴细胞转化率，降低循环复合物，升高白细胞吞噬指数。上述资料表明，中药在一定剂量或疗程下对UC大鼠的免疫功能具有很好的调节作用，从而降低免疫反应的程度，减轻炎症损伤。

2 改善凝血功能

研究［13－14］发现，UC患者血液 C－反应蛋白（CRP）、纤维蛋白原（FIB）、血小板（PLT）增多、凝血因子及促凝血酶原激酶增多或活性增强，导致血液呈高凝状态，并可能进一步引发血栓等并发症。其主要表现为血小板体积缩小，活化增加，促炎和促血栓作用增强，加重肠黏膜的缺血、缺氧，进一步损伤肠黏膜。因此，改善UC患者凝血功能，降低血液高凝状态、促进血液循环，可能是治疗UC的又一有效途径。

研究［15－18］表明，GC 颗粒（黄芪、党参、制首乌、白芍、白术、牡蛎、益母草）能降低实验大鼠全血黏度、血浆黏度及血小板聚集率，缩短凝血系统活化部分凝血酶原时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）及大鼠出、凝血时间，进而发挥其活血、止血的作用。丹参注射液治疗UC患者后能降低PLT，升高平均血小板体积（MPV），从而降低血小板活性，改善微循环；美沙拉嗪口服联合灌肠治疗UC患者后FIB和CRP下降，MPV升高；溃结露灌肠治疗UC患者后能降低血浆血小板α－颗粒膜蛋白（GMP－140）、血栓素B2（TXB2）以及血小板黏附功能（PAdT）、聚集功能（PAgT）；结肠安栓联合舒血宁能降低UC大鼠PLT，延长PT和TT。另有报道［19］，雷公藤多甙具有解除血液聚集性、降低血液黏滞性及凝固性等作用，但有待进一步研究证实。

3 抗氧化作用

研究［20］显示，氧自由基的产生和引发的脂质过氧化反应对UC引起的组织细胞损伤有着重要的影响。据报道［21］，超氧化物歧化酶（SOD）活性降低、丙二醛（MDA）水平升高和髓过氧化物酶（MPO）活性升高都和UC的发病密切相关。SOD是体内最重要的自由基——超氧阴离子自由基的天然清除剂，它广泛存在于生物体各组织中，可以保护组织细胞免受损伤。UC感染时，由于肠黏膜的炎症刺激，氧自由基大量释放，参与清除氧自由基的SOD随之减少，机体清除氧自由基的能力大大下降，会引起周围组织严重破坏和损伤，造成炎症和组织损伤间恶性循环。因此，通过SOD活性的检测可以间接反映机体内氧自由基量和机体清除氧自由基的能力［22］。MDA作为脂质过氧化的中间产物，其含量可反映机体内脂质过氧化反应的强度，从而间接反映组织细胞受自由基损伤的程度［23］。MPO是中性粒细胞中主要的一种酶，通过检测其活性可了解UC急性炎症期中性粒细胞的浸润情况，从而反映炎症反应的程度［24］。

研究［25－38］发现，雷公藤多甙栓、肠安胶囊/冲剂、丹参、固本保元膏敷剂、补脾益肠方、清肠栓、锡类散栓剂、疏肝健脾方、白花蛇舌草总黄酮、败酱草提取物、多不饱和脂肪酸、发酵豆乳、甘草酸二铵、海南砂仁挥发油、槐白散、姜黄素、苦参碱、沙棘籽油、舒血宁注射液、痛泻柴升方、薏米提取物和苍术合剂能升高UC患者或模型鼠SOD活性，降低MPO活性和MDA含量，进一步提升机体抗氧化能力，调节紊乱的自由基代谢，减轻肠黏膜的损伤，从而治疗UC。

4 调节细胞因子

促炎因子和抗炎因子失衡已被视为UC发病的一个重要因素［39］。肿瘤坏死因子－α（TNF－α）主要介导抗肿瘤及调节机体的免疫功能，也是参与UC发病的一个重要促炎因子，在组织破坏和炎症反应中有着重要影响。白细胞介素－8（IL－8）是UC发病中必不可少的一种促炎因子。在UC患者血清、粪便或组织中，IL－8含量均升高，可作为UC复发的早期诊断指标。UC患者的IL－6也会升高，且与病变范围和疾病严重程度呈正相关。IL－1能引起免疫上调而发挥致炎作用，活动期UC患者肠黏膜及其单核细胞产生的IL－1水平通常呈升高趋势。IL－10能阻抑T细胞、巨噬细胞及其他细胞分泌炎性分子，具有明显的抗炎作用。研究［40］发现，敲除小鼠IL－10基因能导致实验性结肠炎，用IL－10灌肠治疗UC患者，能明显减轻肠黏膜炎症反应。

白头翁汤治疗UC大鼠后IL－2升高，TNF－α降低；治疗 UC患者后IL－6降低，IL－10升高；大鼠腹痛、脓血便、腹泻及发热症状消失时间均显著缩短，可能与其改善免疫功能、抗炎、抗溃疡机制相关［41］。苏木水提取物能降低UC大鼠TNF－α、IL－6含量，使UC大鼠黏膜上皮明显增生，溃疡明显减少，使黏膜形成瘢痕组织［42］。肠安康胶囊能降低UC大鼠TNF－α、干扰素－γ（IFN－γ）、IL－2、IL－6和IL－8含量，减轻肠道炎症反应和黏膜损伤，治疗效果明显，说明降低致炎因子的浓度可能是其治疗UC的有效途径之一［43］。三皮汤治疗 UC小鼠后能降低IFN－γ、升高IL－4含量，下调结肠黏膜组织局部TNF－α及其mRNA表达，调整细胞因子间的平衡，缓解肠道炎症反应［44］。单味诃子水煎剂能下调UC大鼠结肠黏膜促炎因子TNF－α和IL－6，使UC大鼠精神状态与大便性状有所改善，体质量有所升高［45］。白术水提物能升高UC大鼠血清IL－2和降低IL－17，其中IL－2与病理组织学评分显著相关，IL－17与结肠黏膜损伤评分显著相关［46］。生长抑素（奥曲肽）可缓解大鼠体质量的减轻，减少腹泻及便血的发生，并且能够改善结肠组织学评分，降低UC大鼠结肠组织IL－6、TNF－α，升高IL－10含量［47］。复方青黛颗粒可有效改善UC模型大鼠的症状，降低UC大鼠IL－6，升高IL－10，维持促炎因子与抗炎因子之间的平衡［48］。多不饱和脂肪酸治疗能改善UC大鼠腹泻、血便症状，增强其活动能力，对UC大鼠有明显保护作用，其机制可能与降低UC大鼠IL－1β和IL－6含量，升高IL－10含量有关［29］。白花蛇舌草总黄酮可降低UC小鼠疾病活动指数评分和结肠病理组织学损伤评分，下调UC小鼠促炎因子IL－8和TNF－α的表达，上调抗炎因子IL－10的表达［49］。苦参碱能促进UC大鼠溃疡面愈合，减少病灶部位炎性细胞浸润，水肿及纤维化，降低 UC大鼠IL－1β、TNF－α、IL－6和IL－8［35］。芍药苷能够下调促炎因子IL－2、IL－6、IL－1β、TNF－α的表达，升高抗炎因子IL－4和IL－10的表达，进而促进抗炎和抑炎因子达到平衡，调节肠道异常免疫反应，抑制炎症反应，修复溃疡［50］。舒血宁注射液能降低 UC患者TNF－α和IL－6水平［37］，使患者 Mayo评分、内镜分级评分明显下降。四神丸可有效改善UC大鼠结肠组织病理损伤，明显降低血清IL－2、IL－6、IL－8，升高IL－10含量［51］。痛泻要方能明显改善结肠组织病理形态，下调促炎因子IL－1β、TNF－α的表达，升高抑炎因子IL－4的表达［50］。薏苡仁水提液能显著改善UC大鼠的一般状态，减轻其结肠组织病理学损伤，对UC大鼠损伤的肠黏膜有明显的修复作用，可能通过降低IL－6含量，升高IL－10含量，调节促炎因子与抑炎因子间的平衡而发挥其抗炎作用［52］。兰茵凤扬化浊解毒方能改善UC大鼠一般情况、降低疾病活动指数评分、减轻组织病理学变化，对UC大鼠有良好的治疗作用，其抗炎作用可能与下调促炎因子IL－8含量，上调抑炎症因子IL－10含量相关［53］。上述资料表明，中药在一定剂量或疗程下对UC模型动物损伤的肠黏膜有明显的修复作用，可能通过抑制肠道免疫反应，减少促炎因子和增加抑炎因子的表达，调节促炎因子与抑炎因子间的平衡而发挥其抗炎作用。

5 下调黏附分子

黏附分子是一类受体型跨膜糖蛋白，能介导细胞黏附、趋化、淋巴细胞归巢等，参与炎症反应。据报道［54］，在活动性UC患者的血液和肠黏膜中，细胞间黏附分子－1（ICAM－1）、血管内皮细胞黏附分子－1（VCAM－1）、淋巴细胞功能相关性抗原－1（LFA－1）明显增加。ICAM－1广泛分布于上皮细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞等，能够介导中性粒细胞、单核细胞在内皮细胞上的滚动和黏附。生理情况下，ICAM－1呈低表达状态；当有炎症存在，ICAM－1在细胞因子的作用下表达增强，参与炎症和免疫反应。四逆散能抑制UC大鼠炎性细胞浸润，减轻炎症反应，其作用机制可能与抑制实验大鼠ICAM－1和VCAM－1的表达有关［55］。改良愈疡汤能下调 UC大鼠ICAM－1的表达，减轻肠道的炎症反应［56］。川芎嗪能下调UC小鼠ICAM－1表达，抑制肠黏膜的炎症反应［57］。清肠化湿方（川黄连、黄芩、木香、炒白芍、地榆、白芷、徐长卿、生甘草）能抑制UC大鼠结肠黏膜ICAM－1的表达［58］，降低结肠黏膜炎症程度，从而有效治疗UC。

6 小结

综上所述，中药治疗UC具有抗菌消炎，促进溃疡创面愈合和炎症物质吸收的作用，从而能够减少复发和巩固疗效。其作用机制主要集中在调节免疫、改善凝血功能、抗氧化、调节细胞因子、下调黏附分子等方面。然而中药治疗UC的实验研究仍存在不足之处，比如建立UC动物模型的原理、方法缺乏标准化、规范化以及客观化，造模方法不一，标准不同，部分实验指标存在片面性，可重复性差；目前多从中药复方研究中药的作用机制，而对中药的何种有效成分对何靶点发挥作用尚不十分明确，且大多中药复方的研究仍局限于对临床疗效的观察及部分指标的检测［59］。随着UC发病机制的逐步阐明，中药现代化的进程进一步加快，有望筛选疗效确切的方剂或中药单体用于UC的治疗。

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